吡咯替尼治疗老年HER-2阳性晚期乳腺癌的临床效果

董南

(营口市中心医院肿瘤内科，辽宁 营口 115000)

乳腺癌是危害我国女性健康及生命的主要恶性肿瘤类型，在女性恶性肿瘤中发病率最高。我国近年来的流行病学统计研究发现，乳腺癌女性患者的人数超过26万，在女性恶性肿瘤中的占位比约15%〔1〕。乳腺癌具有较高的发病率与病死率，在罹患乳腺癌的患者中近30%表现出人类表皮生长因子受体(HER)-2基因过度扩大增殖的情况，而具有HER-2阳性的乳腺癌患者往往具有病情严重、临床预后不佳的特点〔2〕。吡咯替尼是我国新上市的恶性肿瘤靶向药物，能够面向HER-1、HER-2、HER-4 3个靶点发挥不可逆的酪氨酸激酶抑制功效。研究证实，吡咯替尼对HER-2阳性晚期乳腺癌有明显的积极作用，可以有效延长患者的生存期。本文针对HER-2阳性的乳腺癌亚型，通过是否在化疗中联合吡咯替尼进行前瞻性对照研究，探讨吡咯替尼靶向治疗老年HER-2阳性乳腺癌的有效性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年10月至2019年8月营口市中心医院肿瘤内科住院治疗的晚期乳腺癌患者。诊断标准选择《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013年版)》的相关诊断标准〔3〕，存在明显的乳腺肿块、乳头溢液、皮肤结节、乳头及乳晕异常等临床表现，经X射线、超声、PET-CT及磁共振成像(MRI)等影像学检查提示为乳腺癌，最终经穿刺取样组织病理学诊断确诊。纳入标准：①患者经病理学检查确诊为乳腺癌；②通过免疫组化检验或荧光原位杂交(FISH)检验确定HER-2过度表达，检测结果为阳性；③以恶性肿瘤TNM分期标准进行分期，在Ⅱb～Ⅲb；④年龄60～80岁；⑤研究上报营口市中心医院医学伦理委员会并获得批准，批准文号为YK20180237；⑥所有患者及家属签署知情同意书。排除标准：①未明确为HER-2阳性而选择吡咯替尼靶向治疗者；②出现病情恶化而必须调整治疗策略者；③合并重要组织器官存在严重感染者；④合并其他系统恶性肿瘤者；⑤存在精神系统功能性障碍而无法配合临床治疗者；⑥临床资料不全者；⑦由于各种问题无法完成临床治疗方案者。共入组患者68例，以随机数字表法平均分为观察组和对照组各34例。观察组年龄62～78岁，平均(66.17±9.39)岁；乳腺肿瘤TNM分期：Ⅱb期23例，Ⅲa期9例，Ⅲb期2例；孕激素受体(PR)或雌激素受体(ER)阳性且HER-2阳性21例，PR或ER阴性而HER-2为阳性10例，原发肿瘤灶PR、ER、HER-2阳性而转移灶PR阴性、ER阴性、HER-2阳性3例。对照组年龄61～79岁，平均(65.22±8.87)岁；乳腺肿瘤TNM分期：Ⅱb期22例，Ⅲa期9例，Ⅲb期3例；PR或ER阳性且HER-2阳性22例，PR或ER阴性而HER-2为阳性11例，原发肿瘤灶PR、ER、HER-2阳性而转移灶PR阴性、ER阴性、HER-2阳性1例。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 对照组选择多西他赛化疗联合曲妥珠单抗治疗方案，多西他赛注射液(生产厂家为扬子江药业集团有限公司，批准文号为国药准字H20093850，规格为每支20 mg)剂量选择75 mg/m2，与浓度为0.9%的250 ml氯化钠溶液充分混合后静脉滴注，在24 h内完成输注，每3 w给药1次，以4 w为1个疗程；曲妥珠单抗(生产厂家为美国Genentech公司，批准文号为国药准字J20110020，规格为每瓶440 mg)首次治疗的剂量选择每千克体重8 mg，与浓度为0.9%的氯化钠注射液充分混合后静脉滴注，维持剂量为每千克体重8 mg，每4 w给药1次，以4 w为1个疗程。持续治疗4个疗程后进行疗效评价。

观察组在多西他赛化疗的基础上增加吡咯替尼靶向治疗，多西他赛治疗方案与对照组相同。马来酸吡咯替尼(生产厂家为江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号为国药准字H20180012，规格为每片160 mg)剂量选择320 mg，1次/d，餐后30 min内服药，持续治疗4 w为1个疗程，持续治疗4个疗程后进行疗效评价。

1.3观察指标 两组入院时及疗程结束后进行CT、MRI影像学检查，测量实体溜的最大径，以此为依据进行疗效判定。在患者入院第2天及疗程结束第2天采集清晨外周空腹静脉血，检测癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA)153、组织多肽特异抗原(TPS)、T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+)。其中CEA、CA153、TPS检测方法选择电化学发光免疫法，CD3+、CD4+、CD8+选择流式细胞仪检测。

1.4临床疗效标准 在持续4个疗程后进行疗效评价，选择美国癌症研究所的实体瘤临床疗效标准(RECIST)〔4〕，将疗效分为完全缓解、部分缓解、稳定及进展，以完全缓解率与部分缓解率之和为临床缓解率，以完全缓解率、部分缓解率及稳定率之和为总有效率。

1.5统计学分析 采用SPSS18.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 观察组完全缓解率与临床缓解率明显高于对照组(P<0.05)，两组治疗总有效率差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组持续治疗4个疗程后实体瘤疗效对比〔n(%),n=34〕

2.2两组血清肿瘤标志物指标比较 两组治疗前血清CEA、CA153、TPS水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后均明显降低(均P<0.05)，且观察组均明显低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清肿瘤标志物指标比较

2.3两组治疗前后血清免疫指标临床疗效比较 两组治疗前血清CD3+、CD4+、CD8+差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组CD3+均明显升高，观察组CD4+明显升高(P<0.05)，且观察组CD3+、CD4+明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清免疫功能指标比较

2.4两组不良反应比较 观察组不良反应发生率显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生率对比〔n(%),n=34〕

3 讨 论

乳腺癌是女性恶性肿瘤中发病率最高的类型，也是女性死亡的最常见原因之一。而HER-2阳性的乳腺恶性肿瘤患者病情较为严重，进展较快，同时临床预后较差。在靶向治疗成为当前乳腺恶性肿瘤治疗的重点研究区域后，针对HER-2阳性患者的靶向治疗已成为临床中的热点。当前的肿瘤内科乳腺癌一线治疗中，化疗仍是无法替代的主要方式，结合靶向药物则是缓解病情、延长生存期的有效方法〔5〕。临床研究证实，化疗联合曲妥珠单抗对HER-2阳性乳腺癌患者有良好的治疗效果〔6～8〕。Anne等〔9〕、Duco Marissa等〔10〕研究为曲妥珠单抗靶向治疗HER-2阳性乳腺癌的有效性提供了证明。而我国针对曲妥珠单抗联合化疗的临床循证依据也较为丰富，因此曲妥珠单抗对HER-2阳性乳腺癌的临床效果已得到广泛认可。吡咯替尼是2018年获得国家批准的新型恶性肿瘤靶向药物，对HER-1、HER-2、HER-4靶点均有明显抑制作用。而国内针对吡咯替尼靶向治疗恶性肿瘤的临床研究较少，在针对老年患者研究方面还处于空白阶段。本研究提示吡咯替尼可能相比曲妥珠单抗具有更强的HER-2阳性靶向治疗效果。

血清肿瘤标志物是恶性肿瘤临床诊断中的关键指标，由于操作难度较低有可重复性较高的优势，能够为恶性肿瘤诊断及预后判定提供准确的数据支持。CEA是酸性糖蛋白中的一种人类胚胎抗原，主要由结肠腺恶性肿瘤及胚胎组织中分离提取的抗原，是乳腺恶性肿瘤中的敏感性指标，对于定性诊断、病情预测及疗效判定都有较高的临床价值。CA153是乳腺恶性肿瘤特异指标中最重要的，超过50%的乳腺恶性肿瘤患者血清CA153异常升高〔11〕。同时CA153的血清水平改变与临床疗效有直接的关系，是作为诊断、复发监测、疗效评价的核心指标。TPS是与乳腺恶性肿瘤有密切相关性的血清指标，虽然并非乳腺癌临床指标中的特异性指标，但可以作为恶性肿瘤疾病进展情况的重要辅助指标。本研究结果发现吡咯替尼联合化疗相比曲妥珠单抗联合化疗患者的血清肿瘤标志物降低更为明显，持续治疗4个疗程后血清CEA、CA153、TPS降低均更加明显。这一结果为吡咯替尼治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的良好疗效提供了支持，与实体瘤疗效的结果一致，表明吡咯替尼在改善临床疗效及预后方面具有明显优势。

T淋巴细胞是反映机体免疫系统活性的细胞，而T淋巴细胞亚群则是机体细胞免疫功能的关键性指标，对恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、血液疾病等都有良好的辅助诊断效果。而与HER-2阳性恶性肿瘤治疗相关的免疫机制中，适应性免疫系统应答系统针对HER-2阳性的特异性T细胞活化。在靶向治疗药物与HER-2结合，同时在细胞表面的位置将肿瘤抗原降解及内化，之后肿瘤细胞及抗原会进行运输加工及呈递〔12〕。而分子匹配的特异性淋巴细胞抗原在呈递后，会引发特异性免疫应答，促进细胞毒性T淋巴细胞亚群中辅助细胞的增殖，包括CD4+及CD8+。本研究结果表明曲妥珠单抗对于促进乳腺癌抗原呈递及T细胞趋化有一定作用。而吡咯替尼联合化疗患者的CD3+与CD4+减少均明显优于曲妥珠单抗，提示吡咯替尼在恶性肿瘤免疫应答抑制方面有明显的作用，且优于曲妥珠单抗，在细胞免疫功能改善方面的优势可以肯定。

综上，吡咯替尼在HER-2阳性晚期乳腺癌老年患者治疗中的效果较为显著，能够控制晚期恶性肿瘤细胞的增殖，降低机体中恶性肿瘤标志物水平，提高机体细胞免疫功能，同时不良反应较少，符合临床实践的要求且可以减少对老年患者治疗耐受性的影响。由于研究时间的限制，本研究缺少了生存期等指标的支持，同时样本量较低、范围较小也对临床研究的普适性产生了一定影响，需要在后期的临床研究中不断完善。而吡咯替尼作为新上市的HER-2阳性恶性肿瘤靶向药物，需要更多的临床研究提供循证支持，在后续的研究中要不断完善研究方法，以更加严谨、准确的研究报告为延长患者生命、缓解痛苦提供帮助。