丹参川芎嗪联合丁苯酞注射液治疗急性缺血性脑卒中患者的疗效及对脑钠肽、Chemerin的影响

陈宗胜 陈祥攀 费世早 徐丽娟 胡勇 王磊 庞洪波

(1芜湖市第二人民医院神经内科，安徽 芜湖 241000；2皖南医学院生物化学与分子生物学教研室；3芜湖市第二人民医院检验科)

急性缺血性脑卒中具有较高的致残率和致死率〔1〕。现阶段，临床治疗急性缺血性脑卒中并无特效药，多是采用抗血小板、加快脑部微循环系统、神经保护等常规手段，同时将降低该病导致的致残率、致死率，提高患者神经功能恢复等作为该病的主要治疗目标〔2〕。如今临床较多使用可改善受损脑细胞新陈代谢、增加缺血脑组织血流量，并减轻脑水肿的丹参川芎嗪注射液进行治疗，但部分患者效果不佳。有文献表明〔3〕，丁苯酞注射液为我国自主研发的一种新型神经保护药物，可通过多靶点、多途径抑制血栓形成，改善线粒体功能，以保护神经细胞。目前，临床尚无有关在丹参川芎嗪注射液治疗的基础上加用丁苯酞注射液治疗急性缺血性脑卒中的研究，本研究旨在探讨二者联合使用治疗急性缺血性脑卒中患者的疗效及对其血浆脑钠肽(BNP)、血清脂肪细胞因子(Chemerin)及预后的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象 2017年6月至2018年12月于芜湖市第二人民医院进行治疗的急性缺血性脑卒中患者92例，由头颅CT或磁共振成像(MRI)等影像学检查确诊，并符合1995年全国第四届脑卒中会议修订标准〔4〕。纳入标准：①发病时间在72 h以内者；②凝血功能正常者；③不存在本药物过敏史者；④患者及其家属均对研究内容了解，并自愿签署知情同意书者。排除标准：①心、肝、肾等脏器功能存在严重障碍者；②伴有脑出血者；③伴有急性感染未得到有效控制者；④合并恶性肿瘤者；⑤依从性较差者；⑥生命体征不稳定者；⑦孕妇及哺乳妇女；⑧全身性感染者。该研究经过医院伦理委员会批准。将入组患者随机分为对照组与联合治疗组各46例。联合治疗组男25例，女21例；年龄48～80岁，平均(66.06±7.86)岁；病程1～70 h，平均(27.44±0.76)h；合并疾病：糖尿病10例，冠心病4例，高血压10例。对照组男26例，女20例；年龄42～80岁，平均(66.36±8.49)岁；病程为1～68 h，平均(26.17±0.88)h；合并疾病：糖尿病8例，冠心病9例，高血压10例。两组一般资料无明显差异(P>0.05)。

1.2仪器与试剂 美国Molecular Devices Spectra Max M5酶标仪，北京众驰伟业科技发展有限公司ZS9200血流变仪，上海天崛电子科技有限公司提供抗氧化检测试剂〔超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)〕试剂盒，上海森雄科技实业有限公司提供白细胞介素(IL)-8，肿瘤坏死因子(TNF)-α，Chemerin定量ELISA试剂盒，BiositeDiagnostics公司提供BNP试剂盒，上海晶美生物工程有限公司提供血管紧张素(Ang)Ⅱ试剂盒。

1.3实验方法

1.3.1实验分组及临床治疗 所有入院患者先经改善微循环、保护神经组织、抗血小板集聚及纠正电解质紊乱等神经内科常规治疗，并治疗并发症。对照组：给予丹参川芎嗪注射液(国药准字H52020959，贵州拜特药业有限公司)，10 ml溶于250 ml 0.9%生理盐水，静滴，1次/d。联合治疗组：丁苯酞氯化钠注射液联合丹参川芎嗪注射液，丁苯酞氯化钠注射液(国药准字H20100041，石药集团恩必普药业有限公司)，25 mg溶于100 ml 0.9%生理盐水，静滴，1次/12 h，2次/d。两组均连续进行为期2 w的治疗。

1.3.2神经功能改变 利用美国国立卫生院脑卒中量表(NIHSS)〔5〕中文版评价患者治疗前后神经功能缺损情况。分值越高，表明机体神经功能恢复越差。

1.3.3血液中炎症因子、氧化因子观察 空腹采集静脉血5 ml，离心机分离血清，-20℃保存待测。经酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清MDA和血清SOD水平、血清炎症因子IL-8、TNF-α水平及Chemerin水平。

1.3.4血浆BNP、AngⅡ水平的检测 空腹采集静脉血5 ml置入肝素钠管，经3 000 r/min离心机分离后采用ELISA测定血浆BNP水平和血浆AngⅡ水平变化。

1.3.5血液流变学分析 空腹采集静脉血5 ml置入肝素钠管，在37℃环境下采用血液流变仪测定两组患者全血低/高切黏度、血浆黏度及红细胞最大聚集指数等血液流变学相关指标水平变化。

1.4统计学方法 采用SPSS22.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后神经功能、血浆BNP、AngⅡ、Chemerin水平比较 两组治疗后NIHSS评分、血浆BNP、AngⅡ及Chemerin水平较治疗前明显降低(P<0.05)，且联合治疗组以上指标明显低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组神经功能、血浆BNP、AngⅡ、Chemerin水平比较

2.2两组治疗前后炎症因子水平比较 两组治疗后IL-8、TNF-α水平较治疗前明显降低(P<0.05)，且联合治疗组明显低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组炎症因子水平比较

2.3两组血液流变学改变情况 两组治疗后全血低/高切黏度、血浆黏度、红细胞最大聚集指数水平较治疗前明显降低(P<0.05)，且联合治疗组明显低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组血液流变学改变情况

2.4两组治疗前后血清MDA及SOD水平比较 两组治疗后血清MDA水平较治疗前明显降低(P<0.05)，且联合治疗组明显低于对照组(P<0.05)；血清SOD水平较治疗前明显升高(P<0.05)，且联合治疗组明显高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 联合治疗患者的血清MDA及SOD水平改变

2.5两组预后比较 联合治疗组死亡2例，颅内出血1例，不良结局发生率为6.52%(3/46)，对照组死亡5例，症状性颅内出血2例，颅内出血3例，不良结局发生率为28.26%(10/46)，联合治疗组预后结局显著优于对照组(χ2=4.389，P=0.036)。

3 讨 论

据临床报道〔6〕，急性缺血性脑卒中在全部脑卒中的比例为60%～80%，且近年来该病患病率逐年攀升，并易发生在老年人群，而临床对该病的发病机制尚未做出明确阐述，但其发病原因主要是机体脑部血管发生动脉粥样硬化或出现血栓导致机体输血管腔变狭窄，甚者完全堵塞，进而使得机体脑组织供血供氧不足，最终诱发疾病发生。由于该病发病急、致死致残率高，可对患者身心健康及其家庭生活质量造成严重干扰，故早诊断、早治疗、早康复是治疗该病的主要原则，并将营养神经、抗凝、溶栓、控制血压和抗血小板等作为临床治疗手段〔7〕。现阶段，临床主要采用丹参川芎嗪进行治疗，该药对脑损伤保护具有显著作用，并可有效恢复机体能量代谢，抑制脑组织受损程度。然而，部分急性缺血性卒中患者单用该药，并不能较好阻断机体脑缺血瀑布反应，故采取合理疗法以有效增强脑细胞缺血耐受时间和治疗窗，抑制梗死面积增大是取得满意疗效的关键。

临床采用联合用药治疗手段一方面能够减轻药物的有效剂量，缓解其带来的不良反应，另一方面又可以提升保护功效。丁苯酞属于人工合成的消旋体，其具有抗血小板聚集、改善脑缺血区微循环状态，提高脑功能代谢等多种作用，并在痴呆、缺血性脑血管病等神经系统疾病中得到广泛应用。有学者对缺血性脑卒中患者采用丁苯酞治疗可取得良好临床结局〔8〕。本研究结果提示二者联合使用可有效改善机体神经功能，且预后结局满意。研究发现，BNP在中枢神经系统中具有重要作用，而急性缺血性脑卒中可致其过度分泌释放，进一步加重神经细胞缺血缺氧，同时脑损伤同肾素-血管紧张素系统关系密切，一旦发病可致血浆和脑脊液中的AngⅡ水平异常高表达，故血浆BNP及血浆AngⅡ在一定程度上能够有效反映病情严重程度〔9，10〕。有研究表明〔11〕，Chemerin可在脂肪细胞的形成、分化及脂质代谢中发挥显著的调控作用。有学者报道〔12，13〕，Chemerin可促进缺血性脑卒中的发生发展，并呈现异常高表达，同时IL-6、TNF-α等促炎因子能够上调机体血管内皮细胞上其受体表达，进一步加快其在血管内皮下聚集而加重病情。随着病情进展，机体合成分泌过量的自由基而最终诱发炎症反应，导致IL-8、TNF-α等炎症因子水平异常升高，其中IL-8水平愈高，表明机体氧化代谢产生释放愈多，进而导致细胞内酶的大量分泌释放而加重病情，TNF-α则可通过NO、兴奋性氨基酸释放，血管收缩，刺激急性期反应蛋白的分泌释放等多种途径加重脑损伤〔14，15〕。本研究结果表明丹参川芎嗪联合丁苯酞注射液使用可有效改善机体血浆BNP及血浆AngⅡ水平，同时能有效降低IL-8、TNF-α等炎症因子水平，抑制炎症反应进展。可能是一方面丹参川芎嗪能够通过减少胶质细胞变性坏死或上调星形胶质细胞的活化状态而更有助于神经元的修复，以缩小梗死面积，另一方面丁苯酞能参与多个病理环节，可有效进行微循环重建，充分保护线粒体功能，提高脑血管内皮NO和前列腺素水平，同时还可发挥抗炎、加快新生血管生长等作用，二者联合使用有效抑制炎症反应持续进展〔16〕。

临床发现，急性缺血性脑卒中患者血液常处于高凝状态，并诱发形成血栓，相对于正常人群，患者全血黏度及红细胞聚集指数水平异常高表达〔17，18〕。本研究结果表明丁苯酞联合疏血通可明显减轻机体血液高凝情况，可能是二者联合使用可进一步抑制血小板聚集，抑制谷氨酸的分泌释放，减少血栓素A2合成，进而有效解除血管痉挛，改善机体能量代谢，最终加快血流速度。通常机体中氧自由基的产生和消除处于动态稳定状态，而急性缺血性脑卒中由于脑组织处于缺血缺氧状态，可造成自由基过度分泌，进而使机体神经细胞膜结构出现脂质过氧化，而血清MDA和SOD水平可作为预测病情程度的敏感指标，其中血清MDA水平与机体脂质过氧化损伤呈显著正相关，血清SOD则能够有效显示机体抗氧化功能〔19，20〕。本研究结果说明采用丹参川芎嗪联合丁苯酞注射液可有效平衡血清MDA和SOD水平，可能是二者联合使用共同发挥减少氧自由基的合成，抑制机体氧化反应，进而有效保护机体脑组织。然而本研究样本数量有限，研究时间相对较短，对丹参川芎嗪联合丁苯酞注射液共同作用对Chemerin水平的确切影响机制缺少大规模多中心的深入研究。

丹参川芎嗪联合丁苯酞注射液治疗急性缺血性脑卒可明显降低机体血浆BNP和Chemerin水平，抑制炎症反应进展的同时加快血流速度，进而有助于神经功能的提高，且预后效果好。