自身抗体阳性药物性肝损伤患者临床转归影响因素分析*

曹亦楠 王娜娜 周桂琴 王宪波 蔡 静 李 斌 冯 颖 杨 莉

1.北京中医药大学东直门医院 (北京， 100700) 2.首都医科大学附属北京地坛医院 3.北京市昌平区南口医院

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)可由免疫介导，部分患者常出现自身抗体阳性、免疫球蛋白升高等临床特征，进一步可发展为药物诱导的自身免疫性肝炎(drug-induced autoimmune hepatitis, DIAIH)。由于药物的多样性和自身免疫系统的复杂性，DILI伴自身免疫现象多见，临床上与DIAIH患者难以鉴别，若不及时诊断与治疗，疾病可能慢性化或发展为DIAIH，严重者可导致肝衰竭[1]。目前关于DILI伴自身抗体阳性患者自身抗体转阴的相关研究较少。本文通过对DILI伴自身抗体阳性患者进行分析，探讨影响其自身抗体转归的因素，报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2008年8月至2018年1月于首都医科大学附属北京地坛医院住院的DILI患者，以“肝功能异常、肝损伤、药物性肝损伤、药物性肝炎”等关键词检索，根据DILI Roussel-Uclaf因果关系评估法(Roussel-Uclaf causality assessment method,RUCAM)对筛选出的病例重新进行诊断[2]。

1.2 诊断标准 DILI的诊断标准：根据RUCAM评分结果将药物与肝损伤的因果关系分为5级。①≤0分：排除 DILI诊断；②1～2 分：不可能；③ 3～5 分：可能；④6～8 分：非常可能; ⑤>8 分：高度可能(或确定)。DILI分类标准如下[3]。①肝细胞损伤型：ALT≥3×ULN(正常值上限)，且R≥5；②胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3×ULN, ALP≥2×ULN，且2

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：①RUCAM≥3分；②入组时血清自身抗体检测至少有一项阳性；③连续于该院就诊，观察自身抗体至少满半年且基线数据完整。排除标准：①合并其他肝病，包括病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、胆汁淤积性肝病、遗传代谢性肝病等；②RUCAM<3分者；③自身抗体检测阴性者；④随访时间不满半年且临床资料严重不全者。

1.4 研究方法 采取回顾性调查研究的方法，收集患者的性别、年龄及服药史等一般资料，基线及半年后的肝功能指标(ALT、AST等)、自身抗体分布及滴度等临床数据，并对其进行肝损伤类型判定及RUCAM评分。将半年内血清中自身抗体全部转阴者归为转阴组，自身抗体至少有一项未转阴者归为未转阴组。半年内患者转氨酶及胆红素恢复达到正常范围内称为肝功能恢复，反之为肝功能未恢复。根据纳入及排除标准共纳入186例患者，其中阴转组患者43例(43/186,23%)，男13例(13/43，30.2%)，女30例(30/43,69.8%)；未阴转组患者143例(143/186,77%)，男19例(19/143,13.3%)，女124例(124/143,86.7%)。两组性别比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2 结果

2.1 药物种类及肝损伤类型 本研究将药物分为4类，即中药(中草药和中成药)、西药(他汀类、抗生素类、解热镇痛药及抗结核药等)、中药与西药合用、其他(包括保健品、应用染发剂或接触化学制剂等)，其中转阴组患者使用中药19例(19/43，44.2%)，含有何首乌成分的中药多见(5/43,11.6%)，包括灵芝益寿胶囊1例、气血双补丸1例、小金丸1例、七宝美髯丹1例、1例单用何首乌；西药12例(12/43,27.9%)；中药与西药合用7例(7/43,16.3%)；其他5例(5/43,11.6%)。未转阴组患者中中药所致者80例(80/143，55.9%)，多数为治疗骨关节中药及皮肤病中药，西药42例(42/143，29.4%)，中西药合用者19例(19/143，13.3%)，其他2例(2/143，1.4%)。两组患者导致肝损伤的药物均以中药为主，差异无统计学意义(P>0.05)。转阴组患者肝细胞损伤型32例(32/43,74.4%)，未分型11例(11/43，25.6%)，未转阴组患者肝细胞损伤型89例(89/143，62.2%)，胆汁淤积型8例(8/143，5.6%)，混合型8例(8/143，5.6%)，未分型38例(38/143，26.6%)，两组均以肝细胞损伤型多见，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 转阴组及未转阴组患者基线肝功能 依据标准将转氨酶(ALT、AST)及总胆红素(TBil)分为轻度、中度、重度[4]；将总胆汁酸(TBA)10～20 μmol/L定义为轻度，20～40 μmol/L定义为中度，≥40 μmol/L定义为重度[5]。两组患者在基线ALT、AST、Alb、GGT、ALP、TBA及IgG比较差异无统计学意义(均P>0.05)。转阴组重度黄疸患者占比较多(21/43,48.8%)，明显高于未转阴组(29/143,20.3%)，Glb较未转阴组低，但Glb均处于正常范围内，两组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床特征比较

2.3 转阴组与未转阴组患者自身抗体分布 转阴组与未转阴组患者均以ANA阳性为主，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。与未转阴组比较,转阴组患者只存在一种自身抗体阳性的病例数占比较高(37/43,86% vs 97/143,67.8%),两组患者仅存在一种抗体阳性和抗SM抗体阳性数比较，差异有统计学意义(P<0.05)，但4例抗SM阳性病例中有2例同时合并ANA阳性，1例合并抗RNP抗体阳性，1例单独抗SM抗体阳性，尚不能明确抗SM抗体与自身抗体阴转的关系。见表2。

表2 两组患者自身抗体分布比较 例(%)

2.4 转阴组及未转阴组ANA抗体滴度比较 将ANA抗体滴度≥1∶640定义为高滴度、1∶320者定义为中滴度、1∶100者定义为低滴度，其中转阴组患者ANA抗体多以低、中滴度为主(33/37,89.2%)，滴度多<1∶320；而高滴度相对少见且不易转阴。但两组患者ANA抗体滴度比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 两组患者ANA抗体滴度分级比较 例(%)

2.5 肝功能恢复情况 两组病例半年内肝功能恢复情况显示,转阴组患者肝功能恢复率65.1%(28/43),未转阴组32.9%(47/143)，转阴组患者肝功能恢复率明显高于未转阴组，两组比较差异有统计学意义(P<0.001)。

3 讨论

DILI的发生受药物本身的化学成分、服用剂量、患者年龄、性别、遗传易感性、机体免疫状况及合用多种药物等多种因素影响。DILI可由药物的固有毒性引起，也可因患者的特异性体质引起(包括免疫介导的和特异质性的DILI)[6]。药物也可作为触发因素诱导自身免疫性肝炎的发生，Weiler-Normann等[7]认为两者之间有3种关系：免疫介导的DILI；药物诱导的AIH；合并DILI的AIH。DILI伴自身抗体阳性患者除了自身抗体阳性外无AIH的其他临床特征，经停用可疑肝损伤药物及积极保肝治疗后，其自身抗体滴度可逐渐减低甚至转阴。有研究指出伴自身免疫现象的DILI可能有慢性化的趋势，严重者可发展为DIAIH[6]。也有报道指出免疫介导的DILI占DILI的2%～17%[8]。

目前市面上的药物种类繁多，一些中草药、保健品等可产生免疫毒性反应,可能与产生自身抗体引起自身免疫反应有关[9]。本研究所纳入的186例患者中由中药导致肝损伤者占多数，其中转阴组以含有何首乌成分的中药多见。由于本研究所纳入的病例服用中药者居多，且患者入院时服药史叙述不清，医生在收录病例资料时更多关注可疑肝损伤原因可能由中药所致，尚需进一步研究确证。DILI患者大多以肝细胞损伤型为主[10]，本研究中所纳入的患者也以肝细胞损伤型为主。

性别可能与自身抗体阳性DILI患者的自身抗体转阴有关。DILI的性别差异包括肝脏药物代谢或类固醇激素(如雄激素和雌激素)对肝脏信号通路的直接影响[11]。女性DILI伴自身抗体阳性患者易发生自身免疫介导疾病可能与细胞色素P450CYP3A活性增加有关[12]。本研究结果显示，女性半年内自身抗体转阴率比男性相对较高。但本研究中纳入病例以女性为主，因此能否得出上述结论尚需进一步研究探讨。由于AIH也好发于女性，但DILI与AIH的治疗方案不同，因此对于伴自身抗体阳性DILI的女性患者应密切关注自身抗体的变化情况，必要时行肝脏活组织检查，以便及时采用有效的治疗方案。

本研究发现入组时转阴组重度黄疸患者所占比例明显高于未转阴组，而转阴组未见胆汁淤积型或混合型患者，两组患者GGT、ALP及TBA比较，差异无统计学意义，提示转阴组患者以肝细胞损伤型为主，仅表现黄疸而未发生胆汁淤积。目前关于TBil与自身抗体阳性DILI患者自身抗体转阴的相关报道较少，二者是否存在关联有待进一步研究证实。Ju等[13]研究结果提示DILI伴自身抗体(尤其是ANA)阳性患者与AIH患者血清Glb之间有显著差异。本研究中发现转阴组Glb水平较低，但均处于正常范围内，球蛋白中与AIH相关联的主要是IgG，但本研究中两组IgG水平比较差异无统计学意义，提示这些病例尚不够诊断AIH的条件。Castiella等[14]指出免疫介导的DILI以肝细胞受损为主，任美欣等[15]也指出伴自身抗体阳性(ANA或SMA)的DILI患者肝细胞受损更为严重。本研究结果显示转阴组患者半年内的肝功能恢复率高于未转阴组，提示随着自身抗体阴转，肝功能逐渐恢复。说明转阴组患者发生的自身免疫现象较轻，在解除了药物对肝脏的损伤及保肝治疗后，自身免疫介导的肝脏损伤随之恢复，疾病可能不易慢性化或发展为DIAIH。

特异质性DILI存在免疫介导因素，可伴随ANA等自身抗体及IgG不同程度的升高[16]。由于ANA缺乏器官特异性，在DILI患者血清中也可检测到。本研究显示DILI患者检出的自身抗体以ANA为主，与文献报道结果一致[17]。本研究中有一部分病例同时存在多种自身抗体，刘晖等[18]也提出相似的理论。转阴组患者抗SM抗体及抗RNP抗体阴转率较高，仅存在一种抗体阳性的阴转率也相对较高。姜红丽等[22]指出DILI可以检测到多种自身抗体, 其中以低、中滴度的ANA最为常见。本研究中转阴组患者ANA抗体滴度也以低、中滴度为主(多<1∶320)，而高滴度(≥1∶640)少见且不易转阴，与刘燕敏等[19]研究结果相近。华静等[20]也指出随着ANA抗体滴度的升高，自身免疫现象也更加突出。自身抗体是免疫反应性的非致病性表现，可发生于急慢性肝病[21]。本研究结果表明自身抗体数目越少，滴度越低，机体发生自身免疫现象可能较轻，自身抗体可能越容易转阴。本研究中4例患者抗SM抗体全部转阴，其中2例患者同时合并ANA阳性，1例患者合并抗RNP抗体阳性，1例患者单独抗SM抗体阳性，尚不能明确抗SM抗体与自身抗体阴转的关系。

因此，临床上一旦出现伴自身抗体阳性的DILI患者，需高度警惕发展为DIAIH，需要定期随访观察患者肝功能、自身抗体滴度等变化作出恰当的临床诊断。研究不足之处在于本研究是一项单中心的回顾性研究，纳入的样本量较少，观察时间较短，有些患者服药史描述欠清，肝组织学证据不足，需要有更多的多中心前瞻性研究进一步证实。