大黄利胆胶囊联合水飞蓟宾治疗非酒精性脂肪性肝病的疗效及对肠道菌群的影响*

李 娜 李进冬 李 阳 花慧莲 吉远珍 周红梅△

1.泰州市人民医院药学部 (江苏 泰州, 225300) 2.泰州市人民医院肝病科 3.泰州市人民医院检验科

非酒精性脂肪性肝病的主要病理变化是指除外过量饮酒和其他明确的损肝因素所引起的肝细胞内脂肪沉积，部分患者可演变为肝硬化甚至肝细胞癌[1]。非酒精性脂肪性肝病已成为全世界流行的危害人类身体健康的公共卫生问题，一般人群患病率为20%～30%[2]。目前临床上对非酒精性脂肪性肝病仍缺乏统一的治疗方案，主要治疗方式为改变患者的生活方式、减轻体质量、药物干预等方面，但迄今临床缺乏满意的药物[3,4]。水飞蓟宾是从水飞蓟素中提取的生物活性成分，临床上常用的保肝药之一，对非酒精性脂肪性肝病有一定的治疗效果[5]。大黄利胆胶囊具有清热利湿、解毒退黄之功效，临床也用于脂肪肝的治疗[6]。然而将大黄利胆胶囊联合水飞蓟宾用于治疗非酒精性脂肪性肝病的报道鲜见。非酒精性脂肪性肝病的发病机制非常复杂，近年发现肠道菌群失调参与了该病的发生发展过程[7]。本研究选取80例非酒精性脂肪性肝病患者为研究对象，观察大黄利胆胶囊联合水飞蓟宾治疗非酒精性脂肪性肝病的疗效，并探讨该治疗方案对患者肠道菌群的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2019年1月泰州市人民医院收治的80例非酒精性脂肪性肝病患者，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组各40例，对照组治疗过程中1例患者因工作调动，最终完成研究病例39例。对照组：男22例，女17例；年龄40～63岁，平均(51.49±7.04)岁；病程1～5年，平均(3.35±0.65)年；体质量指数(25.33±4.18)kg/m2；丙氨酸转氨酶(ALT)(75.41±9.81)U/L。观察组：男25例，女15例；年龄41～65岁，平均(51.91±7.52)岁；病程1～5.5年，平均(3.61±0.77)年；体质量指数(25.49±4.43)kg/m2；ALT(75.09±9.97)U/L。两组患者的一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本次研究经泰州市人民医院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准 ①符合中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010 年修订版)》中非酒精性脂肪性肝病诊断标准[8]；②年龄范围20～65岁；③近1个月内未给予非酒精性脂肪性肝病药物治疗；④患者知情同意并自愿签署知情协议。

1.3 排除标准 ①过敏体质或本次使用药物过敏者；②精神障碍者；③酒精性肝病、脂肪性肝硬化、肝豆状核变性病者；④伴心血管、肾、肺、造血系统等严重功能障碍者；⑤乙型肝炎、肝硬化等所致肝功能异常者。

1.4 治疗方法 基础治疗：根据指南给予非药物康复措施[8]：健康教育，作息规律，调整饮食结构，控制体重，适当有氧运动(每周>4次，每次≥30 min)。对照组：患者口服水飞蓟宾葡甲胺片(江苏中兴药业有限公司，批准文号：国药准字H32026233)，2～4片/次，3次/d。观察组：在对照组治疗基础上给予大黄利胆胶囊(重庆海默尼制药有限公司，批准文号：国药准字Z20153052)，口服，2粒/次，2～3次/d。两组患者疗程均为3个月。

1.5 观察指标 ①观察患者的肝功能[谷草转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、谷氨酰转肽酶(GGT))]和血脂总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C),采用全自动生化分析仪(AU5800，贝克曼库尔特公司)测定。②患者的肠道菌群测定：留取患者的自然新鲜粪便中段0.5 g，置于样本袋存于-4℃冰箱待检；进行定量PCR检测，并计算样本拷贝数。

1.6 疗效评定标准 根据《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》拟定[9]。临床治愈：肝功能、血脂均恢复正常；显效：肝功能、血脂未恢复正常，ALT 和(或)GGT下降≥40%，TG下降≥40%和(或)TC下降≥20%；有效：肝功能、血脂未恢复正常，但ALT和(或)GGT下降20%～39%，TG下降20%～39%，TC下降10%～19%；无效：肝功能、血脂无明显改善，甚或加重。总有效率=(临床治愈+显效+有效)患者数/各组患者总数。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能指标变化 见表1。

表1 两组患者治疗前后肝功能比较

2.2 两组患者治疗前后TC、TG、LDL-C、HDL-C变化 见表2。

表2 两组患者治疗前后TC、TG、LDL、HDL比较

2.3 两组患者治疗前后肠道菌群变化 见表3。

表3 两组患者治疗前后肠道菌群比较拷贝数/g

2.4 两组患者临床疗效比较 见表4。

表4 两组患者临床疗效比较 [n(%)]

3 讨论

现代医学普遍认为“二次打击”学说是非酒精性脂肪性肝病发生、发展的主要机制之一，认为初次打击即脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗产生大量游离脂肪酸堆积于肝脏，形成单纯性脂肪肝；第二次打击即多种细胞因子合成、释放增多，诱发氧化应激、脂质过氧化损害，形成脂肪性肝炎[10,11]。非酒精性脂肪性肝病的病位在肝，多因过食肥甘，脾胃运化失调，湿浊内生，湿邪久郁化热，湿热蕴结脾胃，气机升降失调，湿热和浊气逆传于肝，引起肝失疏泄，导致湿热蕴结于肝脏，最终形成脂肪肝[12]，故临床应施以清热化湿之法。

大黄利胆胶囊主要由大黄、手掌参、余甘子组成，大黄性味苦、寒，有泻热通肠、凉血解毒、逐瘀通经之功效；手掌参可补肾益精、生津止渴、凉血活血、理气止痛；余甘子味甘、性凉，功用为清热凉血、消食健胃、生津止咳；三药合用，共奏清热利湿，解毒退黄的功效。和丽芬等[13]的研究显示，大黄利胆胶囊对酒精性脂肪肝发挥了明显疗效，其作用可能与减轻肝脏脂肪堆积、促进乙醇清除、提高肝脏抗氧化以及抗炎能力有关。临床研究也证实[6]，大黄利胆胶囊能降低非酒精性脂肪性肝病患者的ALT、GGT、血脂水平，改善肝脏脂肪变以及中医证候。水飞蓟宾可稳定肝细胞膜，增强细胞核仁内多聚酶A的活性，促进蛋白质合成，修复受损肝细胞，减轻脂质过氧化反应以降低肝脏内脂肪的沉积，加速脂肪和胆固醇代谢，降低炎性反应、抑制肝细胞凋亡以及防止肝纤维化等[14]。

本研究对非酒精性脂肪性肝病患者给予大黄利胆胶囊联合水飞蓟宾治疗，符合该病的中西医两方面的病机特点，体现了中西医结合防治非酒精性脂肪性肝病的多靶点、全方位的优势。研究结果显示，治疗结束后，观察组患者的AST、ALT、GGT以及TC、TG、LDL-C低于对照组；观察组患者的总有效率显著高于对照组。提示与单用水飞蓟宾治疗比较，大黄利胆胶囊联合水飞蓟宾治疗非酒精性脂肪性肝病的疗效更佳。

肠道菌群的紊乱是非酒精性脂肪性肝病的重要发病机制之一。肠道菌群通过调节肠黏膜的通透性、影响食物中能量的摄取，调节胆碱、胆汁酸代谢等；肠道菌群紊乱也可通过引起内毒素血症、诱发胰岛素抵抗、增加内源性乙醇产量等在非酒精性脂肪性肝病发生发展中发挥一定作用[15,16]。易艳容等[17]的研究显示非酒精性脂肪性肝病患者的肠道有益菌双歧杆菌、乳杆菌数量减少，而有害菌肠杆菌、肠葡萄球菌数量显著增多，使肠源性内毒素和炎症因子的大量分泌，加重肝细胞的损伤。同时中医证候学研究也发现脾胃湿热与肠道菌群失调也存在密切相关[18]。在本研究中，对照组患者治疗前后肠道菌群的变化不明显，观察组患者治疗后双歧杆菌、乳酸杆菌显著升高且高于对照组，大肠杆菌明显降低且低于对照组。大黄利胆胶囊中大黄能够抑制肠道非正常菌群的生长，促进菌群恢复稳定；也可促进毒物排出，以防肠道细菌的异常移位，抑制致病菌的感染和炎症因子分泌等，维持肠道菌群的稳定[19]。余甘子醇提物和盐提物的乙酸乙酯部位对消化道常见菌群均起到抑菌效果，且对厌氧菌的抑菌作用更佳[20]。结合本研究结果表明加用大黄利胆胶囊治疗非酒精性脂肪性肝病可发挥调节肠道菌群紊乱的作用，间接说明了本治疗方案的多靶点治疗效应。