非布司他治疗老年4～5期慢性肾病伴高尿酸血症患者临床疗效

张海丽，陈舜杰，王锐艳，沈 利，张 勤，朱 蕊

同济大学附属上海市第四人民医院 肾内科，上海 200000

高尿酸血症(hyperuricaemia，HUA)是一种临床常见病[1-2]，与很多系统性疾病相关[3-4]。慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)被证实是近年来造成全球病死人数剧增的主要原因之一，早期识别及干预可有效缓解CKD患者的病情并阻止疾病进展。多项研究表明，HUA是CKD进展的独立危险因素[5-6]。血尿酸水平升高者发生CKD的风险高于尿酸正常者[7]，且血清尿酸升高程度与估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降幅度具有明显的相关性[8]。因此，有效地控制HUA对延缓CKD患者的病情进展意义重大。非布司他被推荐用于轻中度肾功能不全患者的治疗，但老年4～5期CKD患者降尿酸治疗的安全性及耐受性临床研究较少。本研究旨在探讨非布司他治疗老年4～5期CKD合并HUA患者的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2016年1月至2019年12月于同济大学附属上海市第四人民医院就诊的66例老年4～5期CKD合并HUA患者为研究对象。纳入标准：符合CKD的诊断标准；正常嘌呤饮食状态下非同日2次空腹血尿酸水平，男性血尿酸水平>420 μmol/L，女性血尿酸水平>360 μmol/L；未接受透析治疗。排除标准：治疗依从性差者；肝功能异常者；白细胞计数<4.0×109个/L或血小板计数<1×1011个/L者；伴恶性肿瘤、血液系统疾病者；正在使用氯沙坦钾和贝特类降脂药物者；入组前2个月内有糖皮质激素和免疫抑制剂应用史者。随机将患者分为A组(n=30)和B组(n=36)。A组中，男性20例，女性10例；年龄62～98岁，平均年龄(80.50±10.03)岁。B组中，男性21例，女性15例；年龄66～92岁，平均年龄(80.13±9.67)岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 A组给予严格的优质低蛋白、低嘌呤饮食，针对性地降血压、血糖及4～5期CKD常规治疗方案。B组在A组基础上给予非布司他(杭州朱养心药业，国药准字H20130009，规格40 mg)口服，40 mg/d，然后根据尿酸水平调整非布司他剂量。两组疗程均为4周。

1.3 观察指标 分别于治疗前后采集患者清晨空腹静脉血，测定血尿酸、尿素氮、血肌酐水平，利用CKD-EPI公式计算eGFR。记录治疗期间不良反应(胸闷、胸痛、消化道溃疡等症状及血液生化检测显示白细胞计数下降、肝功能异常等)。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清学指标比较 B组治疗后血尿酸、血肌酐水平明显低于治疗前，eGFR明显高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。B组治疗后血尿酸、血肌酐水平明显低于A组，eGFR明显高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后血清学指标比较

2.2 两组患者不良反应发生情况比较 治疗期间两组患者均未出现痛风发作，白细胞计数、血小板计数下降，肝功能损害，胸闷，胸痛等不良反应。

3 讨论

目前，无症状的HUA患者是否需要降尿酸治疗尚存在争议。有研究表明，HUA在高血压、代谢综合征、心血管疾病和CKD的发生、发展中起一定作用，因此，即使患者无痛风性关节炎，也建议采取降尿酸治疗[9-12]。另有研究表明，CKD患者降尿酸治疗对肾有保护作用，降低血尿酸水平可能会延缓CKD的进展，因此推荐CKD患者降尿酸治疗[13-14]。HUA诱发CKD的机制除了结晶沉积，还有氧化应激、内皮损伤，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活导致全身多系统和肾小球高压、肾间质损伤和间质纤维化等，还有可能因为肿瘤溶解或某些疾病(如fanconi综合征)产生或分泌大量高尿酸导致急性肾损伤[15]。

非布司他属于新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，基本不受酶氧化还原状态影响，主要经肝清除，不良反应较轻，患者耐受性良好，适合长期用药[16-18]。本研究对36例4～5期CKD患者使用非布司他，观察4周结果显示，1周左右血尿酸下降30%，2周血尿酸水平下降超过50%，继续使用尿酸会持续降低，甚至低至110 μmol/L，对尿酸过低的患者调整非布司他剂量为20 mg/d，4周左右尿酸水平达到300～360 μmol/L，停药后尿酸水平反弹至吃药前水平，甚至更高，因此建议长期维持；B组患者治疗后血尿素氮水平虽然变化不明显，但血肌酐出现明显下降，eGFR明显升高，提示非布司他的使用有利于延缓肾病进展；另外，B组患者治疗期间未出现严重不良反应，治疗未受到影响。

欧洲风湿病防治联合会指南建议降尿酸治疗的目标为6 mg/dl，但是无症状HUA的治疗目标尚不明确，但不建议尿酸水平<3 mg/dl，因为过低的尿酸水平和神经变性疾病如帕金森、阿尔兹海默症、运动元神经疾病相关[19]。本研究使用非布司他40 mg口服，当尿酸水平降至过低水平，建议非布司他从小剂量20 mg开始口服，逐渐调整药物剂量，并长期维持治疗。Shibagaki等[20]研究发现，非布司他相关的药物不良反应并没有因为肾功能的恶化而增加，提示肾功能的分期与药物毒副作用无关。老年人是CKD与HUA的高发人群，由于其药物代谢及排泄能力均下降，更容易发生药物相关不良事件。本研究发现，老年4～5期CKD患者使用非布司他耐受性良好并无明显不良反应，提示患者可耐受该药。

综上所述，非布司他治疗老年4～5期CKD合并HUA患者的短期疗效较为理想，肾功能可获得改善，且药物安全性高，患者可耐受。