降糖药物对乳腺癌合并糖尿病患者生存期影响Meta分析

岳欣欣，付 洋

1.辽宁何氏医学院 临床学院，辽宁 沈阳 110163；2.北部战区总医院 烧伤整形科，辽宁 沈阳 110016

乳腺癌以病死率高、预后差的特点成为对我国城市女性危害最大的肿瘤之一，其防治一直是临床研究关注的热点。糖尿病与乳腺癌的发生有着复杂的关系，其中，高血糖和胰岛素抵抗可增加乳腺癌的发生风险，同时可影响乳腺癌患者的生存期[1-2]。1985年，Dilman[3]提出抗糖尿病药物联合其他治疗方法治疗乳腺癌可降低原发、多发肿瘤的形成。长期以来，二甲双胍一直作为2型糖尿病患者控制血糖的一线用药，不仅可以降血糖、改善胰岛素抵抗，而且对多种肿瘤(尤其是乳腺癌)有抑制作用[4]。本研究通过Meta分析的方法比较二甲双胍、胰岛素、胰岛素促泌剂和噻唑烷二酮类降糖药物对乳腺癌合并糖尿病患者生存期的影响，并探讨其可能的机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索Medline、EMBASE、Pubmed、中国知网、万方等数据库。检索时间均为建库至2019年12月。中文检索词包括“二甲双胍”“乳腺癌合并糖尿病”“生存”“病死率”“预后”“随机对照研究”；英文检索词包括“metformin”“breast cancer with diabetes(e.g.“cancer”“carcinoma”“adenocarcinoma” and “breast”)及“prognosis”(e.g.“prognosis”“survival” and “mortality”)。纳入标准：乳腺癌合并糖尿病患者；干预措施为乳腺癌常规抗肿瘤治疗联合应用二甲双胍、胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂和胰岛素等降糖药物患者；对照措施为干预措施中的任何一个降糖药物，或者联合应用上述药物，或者应用安慰剂，或者降糖治疗的乳腺癌患者；结局指标提供总生存期、风险比(HR)、95%可信区间(95%CI)；研究类型为随机对照研究。排除标准：(1)合并乳腺癌以外的癌症者；(2)1型糖尿病患者；(3)结局指标未关注二甲双胍与乳腺癌之间关联的研究；(4)基础研究或动物实验研究；(5)缺乏可提取相关数据的研究；(6)病例报告、综述及重复发表的文章。

1.2 文献筛选及数据提取 由两名评价人员根据预先指定的纳入和排除标准逐一筛选文献，若两名评价人员意见不统一，由第三位高级研究人员决定。提取数据包括第一作者、发表年份、研究设计、受试者种族、随访时间、HR和95%CI。

1.3 数据分析 采用Revman 5.3进行Meta分析。若异质性检验无统计学意义(I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；若异质性检验有统计学意义(I2>50%)，采用随机效应模型进行Meta分析；否则进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 由两名研究者根据纳入和排除标准独立阅读、筛选文献，剔除样本量小、质量差、重复报道、无原始数据等的文献。本研究最终纳入9篇文献[5-13]，均为英文文献。9篇研究均描述了研究患者的选择，组间的可比性，随访及详细的结局情况。9篇研究的文献质量评价量表评分均>6分。

2.2 服用非二甲双胍药物与二甲双胍乳腺癌合并糖尿病患者生存期比较 9项研究比较服用非二甲双胍药物乳腺癌合并糖尿病患者与服用二甲双胍乳腺癌合并糖尿病患者的生存期。各研究间存在异质性(I2=81%)，采取随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与服用非二甲双胍的降糖药物患者比较，服用二甲双胍患者生存期延长(P<0.000 01，HR=0.54，95%CI：0.40～0.73；图1)。由于I2>50%，需要进行亚组分析寻找异质性来源，发现文献[10]中P=0.23，该文献为异质性来源。剔除该文献后，I2=50%，异质性明显降低，Meta分析结果为P<0.000 01，HR=0.50，95%CI：0.39～0.66(图2)。发表偏倚漏斗图见图3，提示存在发表偏倚可能。

图1 非二甲双胍药物与二甲双胍对乳腺癌合并糖尿病患者生存期的影响森林图

图2 非二甲双胍药物与二甲双胍对乳腺癌合并糖尿病患者生存期的影响森林图(剔除异质性来源)

图3 非二甲双胍药物与二甲双胍对乳腺癌合并糖尿病患者生存期的影响漏斗图

2.3 未服用二甲双胍单纯乳腺癌患者与服用二甲双胍乳腺癌合并糖尿病患者生存期比较 4项研究比较未服用二甲双胍单纯乳腺癌患者与服用二甲双胍乳腺癌合并糖尿病患者的生存期。各组间不存在异质性(I2=40%)，采取固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与未服用二甲双胍的单纯乳腺癌患者比较，服用二甲双胍的乳腺癌合并糖尿病患者生存期明显延长(P=0.0007；HR=0.71，95%CI：0.59～0.87；图4)。

图4 未服用二甲双胍单纯乳腺癌患者与服用二甲双胍乳腺癌合并糖尿病患者生存期比较森林图

2.4 胰岛素对乳腺癌合并糖尿病患者总生存期影响 3项研究对比未使用胰岛素乳腺癌合并糖尿病患者与使用胰岛素治疗乳腺癌合并糖尿病患者的生存期。各组间存在异质性(I2=78%)，采取随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与未使用胰岛素的乳腺癌合并糖尿病患者比较，使用胰岛素治疗的乳腺癌合并糖尿病患者总生存期无明显延长(P=0.67，HR=0.89，95%CI：0.53～1.51；图5)。

图5 胰岛素对乳腺癌合并糖尿病患者总生存期影响森林图

2.5 胰岛素促泌剂对乳腺癌合并糖尿病患者生存期影响 3项研究比较未使用胰岛素促泌剂乳腺癌合并糖尿病患者与使用胰岛素促泌剂乳腺癌合并糖尿病患者生存期。各组间不存在异质性(I2=0)，采取固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与未使用胰岛素促泌剂乳腺癌合并糖尿病患者比较，使用胰岛素促泌剂的乳腺癌合并糖尿病患者生存期明显延长(P=0.03，HR=0.94，95%CI：0.89～0.99；图6)。

图6 胰岛素促泌剂对乳腺癌合并糖尿病患者总生存期影响森林图

2.6 噻唑烷二酮类降糖药对乳腺癌合并糖尿病患者生存期影响 2项研究比较未服用噻唑烷二酮类降糖药(TZD)乳腺癌合并糖尿病患者与服用TZD乳腺癌合并糖尿病患者生存期。各组间存在异质性(I2=74%)，采取随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与未服用TZD乳腺癌合并糖尿病患者比较，服用TZD的乳腺癌合并糖尿病生存期无明显延长(P=0.39，HR=0.69，95%CI：0.30～1.59；图7)。

图7 噻唑烷二酮类降糖药对乳腺癌合并糖尿病患者生存期影响森林图

3 讨论

糖尿病是肿瘤发生、发展的重要危险因素。近年来，有研究表明，用于治疗糖尿病的一线降糖药物二甲双胍可以通过降低乳腺癌合并糖尿病患者的血糖水平，改善患者胰岛素抵抗，发挥抑癌作用，延长患者的生存期[14]。体内及体外研究也证实，二甲双胍可通过间接和直接的多种途径，增强机体免疫，调节细胞周期，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞侵袭转移等，达到抗乳腺癌的作用[15]。但是，二甲双胍对所有类型乳腺癌还是仅对非糖尿病的乳腺癌患者有效仍存在争议。除二甲双胍外，其他降糖药物(如胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类降糖药、胰岛素等)是否也可以通过降低乳腺癌合并糖尿病患者的血糖缓解糖尿病病情，且是否发挥抑癌作用也不明确。有研究发现，TZD药物也具有抑癌作用，可通过激活PPAR-γ通路抑制肿瘤细胞周期[16]。

本研究结果显示，服用二甲双胍的不同类型乳腺癌合并糖尿病患者总生存期明显延长，提示在相同危险因素(糖尿病)的情况下，二甲双胍对乳腺癌具有抑癌作用；与未服用二甲双胍的单纯乳腺癌患者比较发现，服用二甲双胍的乳腺癌合并糖尿病患者总生存期同样延长，提示二甲双胍抑癌作用明显，其作用机制有待于进一步研究；本研究还分析了其他降糖药物是否也可以通过降低血糖，缓解糖尿病危险因素的影响，从而具有抑癌作用，结果显示，TZD药物无延长乳腺癌合并糖尿病患者生存期的作用，与相关研究[8]结果不一致；胰岛素同样无延长乳腺癌合并糖尿病患者总生存期的作用；胰岛素促泌剂药物可延长乳腺癌合并糖尿病患者总生存期。

综上所述，二甲双胍和胰岛素促泌剂有益于延长乳腺癌合并糖尿病患者的总生存期。本研究仍存在不足，在进行TZD、胰岛素、胰岛素促泌剂药物的数据分析时可纳入的数据较少，可能影响分析结果。期待未来有更多的相关性研究，为临床多学科联合治疗肿瘤合并糖尿病提供新的方向。