来那度胺对多发性骨髓瘤患者自体移植造血干细胞采集影响

郭秋霞，王吉刚，刘彦琴，刘景华，张美玉，李敏燕，吴泽来，佟丹江

1.北部战区总医院 血液科，辽宁 沈阳 110016；2.大连医科大学 研究生院，辽宁 沈阳 116000

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是血液系统常见的恶性克隆性浆细胞疾病，好发于老年人。随着新药时代的到来，免疫调节剂及蛋白酶体抑制剂可加大MM患者的缓解深度，使得微小残留病变(minimal residual disease，MRD)阴性率进一步提高，患者的总生存期得以延长[1]。有研究表明，来那度胺、硼替佐米及地塞米松(lenalidomide，bortezomib and dexamethasone，RVD)方案诱导治疗MM患者后MRD阴性率较高，但是联合自体造血干细胞移植后MRD阴性率更高[2]，自体造血干细胞移植依然是MM患者治疗中的重要组成部分。来那度胺对骨髓具有抑制作用，但对MM患者外周血造血干细胞采集之间是否存在影响，需进一步观察研究。本研究回顾性分析了42例MM患者的自体干细胞移植的临床资料，旨在探讨含来那度胺的化疗方案对MM患者自体移植造血干细胞采集的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取北部战区总医院血液科2015—2020年接受自体造血干细胞移植的42例MM患者为研究对象。纳入标准：符合MM诊断标准；具有自体造血干细胞移植适应证。排除标准：自身因素导致的采集失败者；疾病终末期者。其中，男性23例，女性19例；年龄41～68岁，平均年龄57岁。比较RVD与硼替佐米、环磷酰胺及地塞米松(bortezomib cyclophosphamide and dexamethasone，BCD)化疗方案对造血干细胞采集的影响时，选取我院2018—2020年收治的32例MM患者为研究对象，并根据不同方案将其分为RVD组(n=10)与BCD组(n=22)。按照年龄将患者分为年龄≤60岁组(n=24)与年龄>60岁组(n=18)。按照化疗疗程数将患者分为疗程<6次组(n=27)和疗程≥6次组(n=15)。本研究经医院伦理委员会批准。患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 分别统计患者年龄、性别、疾病类型、细胞遗传学、疾病状态、动员前化疗方案、动员前化疗疗程数、单个核细胞计数、CD34+细胞计数及首次采集成功比例。首次采集数是指第1次动员后的第1天采集数量，包括单个核细胞和CD34+细胞。分析年龄、动员前化疗方案、动员前化疗疗程数与造血干细胞采集间的关系。42例患者均采用大剂量的环磷酰胺联合粒细胞刺激因子进行外周血干细胞动员。环磷酰胺剂量为3 g/m2，分2 d给药，同时进行美司钠解救治疗。化疗后，患者白细胞低点拐点处开始给予粒细胞刺激因子10 μg/(kg·d)皮下注射至干细胞采集。当患者白细胞升至4×109个/L以上时，采用梯度离心的方法分离外周血单个核细胞，并计算CD34+细胞数值。采集成功的指征为CD34+细胞≥2×106个/kg。造血重建判断标准：无血小板输注情况下，血小板计数连续7 d>20.0×109个/L为血小板植入；无粒细胞刺激因子治疗的情况下，中性粒细胞计数连续2 d>0.5×109个/L为中性粒细胞植入。

2 结果

2.1 动员前化疗方案对造血干细胞采集及植入影响 RVD组患者单个核细胞、CD34+细胞、首次采集成功率均低于BCD组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。BCD组中4例患者植入情况因记录不详而导致资料缺失，1例移植期间感染明显影响植入排除。RVD组患者中性粒细胞植入与血小板植入时间均大于BCD组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 动员前化疗方案对MM患者造血干细胞采集的影响

2.2 年龄对造血干细胞采集的影响 年龄>60岁患者首次采集CD34+细胞计数低于年龄≤60岁组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者单个核细胞计数与首次采集成功率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 动员前化疗方案对MM患者造血干细胞植入的影响

2.3 动员前化疗疗程数对造血干细胞采集的影响 疗程<6次组患者首次采集CD34+细胞计数高于疗程≥6次组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者单个核细胞计数与首次采集成功率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 年龄对MM造血干细胞采集影响

3 讨论

多项研究表明，来那度胺是造血干细胞采集的危险因素，可以抑制骨髓和改变基质环境，进而影响造血干细胞采集成功率[3]。在新药时代，大量的靶向治疗药物被应用于MM临床救治，但是自体造血干细胞移植仍然是一线治疗方法[4]，在方案选择时需考虑对造血干细胞采集的影响。自体移植成功的前提就是造血干细胞的成功采集。有研究显示，普乐沙福动员方案可弥补来那度胺对造血干细胞的损耗，提高采集效益[5-6]，但价格昂贵，受到多方面限制。Dosani等[6]研究表明，来那度胺的使用可导致髓系和红系祖细胞降低。Zheng等[7]研究显示，4例以来那度胺采集CD34+细胞患者均失败，表明来那度胺的使用是造血干细胞采集的不利因素(P<0.05)。有研究显示，来那度胺抑制骨髓是通过诱导毒性T细胞和NK细胞产生干扰素-Υ进而发挥作用[8]。国外多项研究表明，来那度胺的使用可增加造血干细胞采集的失败率，CD34+细胞数下降[9-10]，与本研究结果一致。目前建议使用来那度胺化疗方案的患者在前4个周期内即行干细胞采集术，并应尽可能与造血干细胞采集间留有足够的药物洗脱期，以供患者机体的恢复[11-12]。

表4 采干前化疗程数对MM造血干细胞采集的影响

有研究显示，输注CD34+细胞数越充足，患者移植后血小板的长期恢复情况就越好，需要输血的概率越小，可使患者获得的较长总生存时间，但与1年生存率无关[13]。本研究结果显示，RVD组患者单个核细胞、CD34+细胞、首次采集成功率均低于BCD组，差异均有统计学意义(P<0.05)。这一结果表明，细胞植入越早，发生并发症概率越小，能进一步降低医疗及护理成本。本研究结果还显示，年龄>60岁组患者首次采集CD34+细胞计数低于年龄≤60岁组，差异有统计学意义(P<0.05)，与国内外研究结果一致[6,14]。随着年龄的增长，身体机能发生不可逆性的退化，这提示对于60岁以上患者更应该重视临床治疗方案的使用，尽量避免不利因素对造血干细胞采集的影响，应慎重选择。本研究结果显示，疗程<6次组患者首次采集CD34+细胞计数高于疗程≥6次组，差异有统计学意义(P<0.05)。疗程≥6次患者干细胞损害较大，获得的CD34+细胞数量较少。笔者认为，任何化疗均不可避免对造血干细胞产生影响。有研究显示，沙利多胺可降低约10%的干细胞产量，同时硼替佐米也是导致造血干细胞的产量下降的原因[15]。

综上所述，含有来那度胺的化疗方案会损伤造血干细胞，增加造血干细胞采集难度，尤其对于年龄>60岁患者，动员前含有来那度胺的化疗方案应慎用。动员前化疗疗程数应适中，过多的化疗会损害造血干细胞。治疗期间，应尽量避免不利因素对采集干细胞能力的影响。