替诺福韦与恩替卡韦治疗干扰素效果不佳的乙肝病毒阳性慢性肝炎效果对比

汤茂刚，汤景山

徐州医科大学附属沭阳医院感染科，江苏 沭阳 223600

乙肝病毒（HBV）感染是引起肝癌、肝硬化、慢性肝炎的的一个主要因素。据流行病学调查，全世界携带乙肝病毒者约有3.5亿，我国每年约30万慢性HBV感染者死于乙肝肝硬化、肝癌等肝脏疾病［1］。目前临床治疗慢性肝炎的抗病毒药物为干扰素和核苷/核苷酸类似物（NA），乙肝病毒对干扰素产生耐药后治疗效果不佳。而替诺福韦、恩替卡韦作为临床慢性乙肝抗病毒一线药物，皆具有抗病毒作用快速、强效，病毒耐药率低的特点［2-3］。本研究对两种药物治疗干扰素效果不佳的HBV阳性慢性肝炎效果进行探讨，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取徐州医科大学附属沭阳医院于2016年1月—2020年1月收治的干扰素效果不佳的乙肝病毒阳性慢性肝炎患者100例，按随机数字表法分为替诺福韦组和恩替卡韦组，各50例。替诺福韦组男26例，女24例，年龄28～66岁，平均年龄（49.2±7.4）岁；恩替卡韦组男27例，女23例，年龄26～67岁，平均年龄（49.1±7.6）岁。纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南》［4］中慢性乙型肝炎诊断标准；对干扰素耐药；年龄20～70岁；签署研究知情同意书；排除标准：肝细胞癌、自身免疫性肝炎患者；患严重原发性疾病；丙型肝炎病毒感染；精神疾病或认知障碍；临床资料缺失；中途退出。两组患者年龄、性别等基础资料无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 治疗方法

两组HBV阳性慢性肝炎患者均在干扰素（Peg-IFNα-2a）治疗效果不佳后使用替诺福韦或恩替卡韦治疗。替诺福韦组：给予患者替诺福韦脂片口服，（葛兰素史克（天津）有限公司，国药准字H20153090，规格300 mg/片），300 mg/次，1次/d。恩替卡韦组：给予患者恩替卡韦胶囊口服（福建广生堂药业股份有限公司，国药准字H20110172，规格0.5 mg/粒），0.5 mg/次，1次/d，两组均治疗24周。

1.3 观察指标

两组患者治疗24周的疗效对比，根据疗效评价标准［5］分为显效（肝功能正常，纤维化指标、临床症状明显好转）、有效（肝功能得到改善，纤维化指标、临床症状好转）、无效（患者症状、体征无明显改善甚至加重）；两组患者治疗24周后，采用化学发光免疫分析仪检测乙肝病毒e抗原（HBeAg）、e抗体（抗-HBe）水平，阴性：HBeAg0～1lgs/co，阳性：抗-HBe＞1lgs/co，血清学转换：HBeAg阴性伴抗-HBe阳性；采用聚合酶链式反应（PCR）检测仪检测HBV DNA水平；阴性：HBV DNA＜500拷贝/ml；使用全自动生化分析仪检测总胆红素（TRil）、丙氨酸基转移酶（ALT）、天冬氨酸转移酶（AST），比较两组患者治疗前、治疗24周IV型胶原（CIV）、III型前胶原（PCIII）、层粘连蛋白（LN）、透明质酸酶（HA），观察肝功能改善情况；比较两组治疗前、治疗24周肝纤维化指标变化。

1.4 统计学方法

统计分析采用SPSS 21.0软件，肝功能指标、肝纤维化指标等计量资料采用（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；疗效等计数资料比较采用χ2检验或Fisher精确概率，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效对比

替诺福韦组总有效率98.0%，恩替卡韦组总有效率96.0%，两组总有效率差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组疗效对比

2.2 两组患者治疗24周后HBeAg、HBV DNA转阴率及HBeAg血清转换率比较

治疗24周后，两组患者HBV DNA转阴率异无统计学意义（P＞0.05），恩替卡韦组HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率低于替诺福韦组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗24周后HBeAg、HBV DNA转阴率及HBeAg血清转换率比较 例（%）

2.3 两组患者治疗前、治疗24周肝功能改善情况对比

两组患者治疗前肝功能指标差异无统计学意义（P＞0.05），治疗24周两组ALT、AST、TRil均降低，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前、治疗24周肝功能指标对比（±s）

表3 两组患者治疗前、治疗24周肝功能指标对比（±s）

组别替诺福韦组（n=50）恩替卡韦组（n=50）ALT（U/L）AST（U/L） TRil（μmol/L）χ2P治疗前220.7±61.5 221.4±59.1 0.058 0.954治疗24周66.5±31.6 71.2±30.8 0.753 0.453治疗前203.1±24.8 207.3±48.0 0.550 0.584治疗24周41.9±20.6 43.1±19.5 0.299 0.765治疗前135.1±7.8 136.0±7.6 0.584 0.560治疗24周17.8±7.2 19.4±6.9 1.134 0.259

2.4 两组治疗前、治疗24周肝纤维化指标变化比较

两组治疗前肝纤维化指标差异无统计学意义（P＞0.05），治疗24周两组肝纤维化指标均降低，恩替卡韦组肝纤维化指标高于替诺福韦组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前、治疗24周肝纤维化指标变化比较（μg/L，±s）

表4 两组治疗前、治疗24周肝纤维化指标变化比较（μg/L，±s）

注：与治疗前比较a P＜0.05，治疗24周与恩替卡韦组比较b P＜0.05

替诺福韦组（n=50）恩替卡韦组（n=50）治疗前治疗24周治疗前治疗24周165.4±54.3 94.6±22.4ab 165.9±48.7 112.7±30.6a 186.4±41.6 106.3±27.5ab 185.5±39.4 124.3±37.1a 153.3±17.5 84.6±18.0ab 154.2±19.4 105.6±18.7a 239.5±43.6 104.9±47.1ab 240.3±41.8 144.5±46.3a

3 讨论

慢性乙肝在临床很常见，在长时间发展过程中很容易出现肝纤维化现象，严重者发展为肝衰竭，严重影响患者生活质量及危害患者生命健康［6］。HBV感染具有广泛流行性和严重危害性的特点，所有慢性HBV感染符合抗病毒指标患者均要接受长期的抗HBV治疗，干扰素是临床治疗慢性乙肝患者的药物之一，长期的治疗过程中病毒往往会产生耐药性，随着各种抗病毒药物投入临床使用，各种药物出现不同程度的耐药性，耐药问题变得越来越严峻，替诺福韦与恩替卡韦在治疗干扰素效果不佳的乙肝病毒阳性慢性肝炎患者中有显著疗效［7］。据研究资料表明，经替诺福韦和恩替卡韦治疗的患者5年耐药率仅为0.7%和1.2%，大部分乙型慢性肝炎经替诺福韦或恩替卡韦治疗后肝纤维化等症状都得到明显改善，目前在临床上已作为慢性乙肝抗病毒治疗的一线药物及其它抗病毒药物治疗耐药后的补救药物［8］。

替诺福韦的有效成分为替诺福韦双磷酸盐，作用机制是通过与天然脱氧核糖底物结合，竞争性抑制病毒聚合酶，使病毒DNA合成受阻，达到抑制病毒繁殖的目的，因其显著的抗病毒作用和低耐药率，成为治疗乙型慢性肝炎的一线药物［9］。恩替卡韦能显著抑制病毒复制，抑制HBV引发的负链反应，快速激活磷酸化的细胞代谢产物，这些是恩替卡韦能抗病毒强效性的主要原因，且其具有很高的耐药屏障，耐药基因突变率低，长疗程的恩替卡韦治疗能使血清ALT、AST、TRil等指标维持在正常范围内，显著改善肝功能［10］。本研究结果显示治疗24周两组ALT、AST、TRil均降低，两组肝纤维化指标均降低，说明两种药在治疗乙型慢性肝炎中均有显著作用，但替诺福韦治疗后肝纤维化指标更优。两组HBV DNA转阴率无显著差异，表明两组抑制HBV DNA复制作用相似，均有显著的抗病毒效果。恩替卡韦组HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率低于替诺福韦组，说明替诺福韦持续抑制病毒复制的能力更强，免疫学控制较好，患者预后效果更佳。

综上，替诺福韦和恩替卡韦治疗乙型慢性肝炎均有较强的抗病毒作用，耐药率低，替诺福韦HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率较高，治疗后肝纤维化指标优于恩替卡韦，疗效更好。