新生儿异戊酸血症1例报告

陈志凤 黄俐婷 丁月琴

[摘要] 新生儿异戊酸血症缺乏特异性的临床表现，早期诊断困难，如若不及早诊治，代谢产物蓄积导致多系统损害，致残率及致死率极高。本文回顾我院新生儿科2020年2月8日收治的1例异戊酸血症新生儿的基本情况、发病经过、治疗过程、实验室检查结果及串联质谱及气相质谱结果等，分析新生儿异戊酸血症的临床特点及注意事项等，旨在提高临床医生对新生儿异戊酸血症的认识。遇到患儿纳差、呕吐、嗜睡、昏迷、抽搐、代谢性酸中毒、酮症、高血氨、低钙、高血糖、白细胞降低、血小板减少等多种表现，或用其他疾病无法解释时，应考虑到异戊酸血症的可能，尽早作串联质谱及气相质谱技术检查，以早期诊断、早期治疗，减少病死率及伤残率。

[关键词] 异戊酸血症;串联质谱法;新生儿筛查;遗传性疾病

[中图分类号] R722.1          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2021）33-0162-03

[Abstract] Neonatal isovaleric acidemia（IVA） lacks specific clinical manifestations and early diagnosis is difficult. If IVA is not diagnosed and treated as early as possible，the accumulation of metabolites will lead to multi-system damage，with extremely high disability rate and mortality rate. In this paper，the basic condition，onset course，treatment process，laboratory examination results，tandem mass spectrometry and gas phase mass spectrometry results were reviewed in a newborn with IVA admitted to our hospital′s neonatal department on February 8，2020. The clinical characteristics and precautions of neonatal IVA were analyzed in order to improve clinicians′ understanding of neonatal IVA. If the child develops anorexia，vomiting，lethargy，coma，convulsion，metabolic acidosis，ketosis，hyperammonia，low calcium，hyperglycemia，leukopenia，thrombocytopenia and other manifestations，or when other diseases cannot be explained，the IVA should be considered，and tandem mass spectrometry and gas phase mass spectrometry should be carried out as soon as possible to make early diagnosis and treatment to reduce mortality and disability rate.

[Key words] Isovaleric acid; Tandem mass spectrometry; Neonatal screening; Hereditary disease

异戊酸血症（Isovaleric acidemia，IVA）又称为戊酰辅酶A脱氢酶缺乏症，属于有机酸代谢病，是一种罕见的遗传代谢性疾病。该病起病隐匿，缺乏特异性的临床表现，常以喂养困难、呕吐等消化道症状为首发症状，加上易合并中性粒细胞和血小板降低，极易被误诊为急性消化道疾病及感染性疾病，对早期诊断治疗造成困难。而且新生儿期发病的急性型，往往病情进展迅猛，若不及时诊治，代谢产物蓄积，往往导致多系统损害，致残率及致死率极高。近年来，串联质谱技术（MS-MS）及气相色谱-质谱联用分析技术（GC-MS）已广泛应用于新生儿遗传代谢性疾病筛查。本文回顾我院新生儿科2020年2月8日收治的1例异戊酸血症新生兒的基本情况、发病经过、治疗过程及辅助检查结果，分析新生儿异戊酸血症的临床特点及注意事项等，以提高临床医生对新生儿异戊酸血症的认识。

1 病例资料

患儿，男，16 d，因“纳差5 d”于2020年2月8日入院。患儿为G2P2，胎龄37周，因其母“瘢痕子宫”剖宫产出生，出生体重1.93 kg，出生无窒息史，阿氏评分1 min和5 min均为9分。其母40岁，与前夫育有一子，现13岁，体健;2019年初孕7+周“稽留流产”1次（现任丈夫）;本孕合并妊娠期糖尿病。父母非近亲结婚，否认家族遗传代谢病史。患儿生后因“足月小样儿、高胆红素血症”于我院新生儿科住院7 d，出院时反应呼吸消化正常，吮奶40 mL/次，吸吮有力，出院体重2.01 kg。出院后纯母乳喂养，生后第10天出现纳差、反应差，渐加重，间有尖叫，无发热，无呕吐、腹胀。入院查体：体重1.85 kg，神清，反应低下，散发异常体味，皮肤轻度黄染，皮下脂肪菲薄，前囟平软，唇红，颈软。呼吸不促，双肺未闻及啰音。心率120次/min，心音正常，心律整齐。腹平软，肝右肋下1 cm可触及，质软，肠鸣音正常，四肢肌张力减低。吸吮、觅食反射减弱。入院查血常规：白细胞 1.80×109/L，中性粒细胞0.21×109/L，血红蛋白108 g/L，血小板4×109/L，CRP<5 mg/L;血气示BE-8.5 mmol/L，余正常;血氨52.6 μmol/L，血乳酸0.7 mmol/L，血糖4.1 mmol/L;生化示CO2 17.2 mmol/L，余肝功、肾功、电解质大致正常;心功酶CK 205.6 U/L，CKMB 85.4 U/L。床边颅脑B超检查未见异常。入院诊断：1.新生儿纳差查因：败血症？遗传代谢性疾病？2.足月小样儿。

入院后予禁食、抗感染、输血小板、免疫球蛋白等治疗，第2天患儿反应好转，复查白细胞2.11×109/L，中性粒细胞0.39×109/L，血红蛋白77 g/L，血小板71×109/L，予输注浓缩红细胞治疗。入院第3天注食水解奶，12 h后出现反应差、腹胀、尖叫、肢体抖动、呼吸不规则、皮肤花斑纹，予禁食、吸氧、肌注苯巴比妥、美罗培南加强抗感染，查尿酮体1.5 mmol/L（+），床边振幅整合脑电图提示中度异常脑电图。患儿有异常体味，注食水解奶后病情急速惡化，高度考虑存在遗传代谢性疾病，故留取干血滤纸片、尿渗透滤纸片，送广州金域医学检验中心行串联质谱及气相质谱检测。第4天家属要求转广州上级医院诊治，考虑患儿呼吸不规则，路途风险大，予气管插管转运呼吸机辅助通气下转院。患儿转院后予呼吸机辅助通气、输血浆、禁食、能量支持治疗。外院复查血常规：白细胞 1.75×109/L，血红蛋白 98 g/L，血小板50×109/L;复查血氨326 μmol/L;次日再次复查血氨为707 μmol/L。转院次日串联质谱及气相质谱结果：（血）异戊酰肉碱显著增高，伴游离肉碱降低，提示异戊酸血症;（尿）异戊酰甘氨酸显著增高，提示异戊酸血症;乳酸、2-羟基丁酸、丙酮酸、3-羟基丁酸及3-羟基异丁酸增高，提示酮尿。外院送中山大学附属第六医院串联质谱分析结果提示异戊酸血症、2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症，并伴严重肉碱缺乏。转院第3天家属因患儿神经系统损伤严重，预后差，放弃治疗，2 d后死亡。

2 讨论

异戊酸血症（IVA）的发病率因地区而异，德国为1/67 000，美国为1/250 000，我国约为1/90 000[1-3]。IVA的发病机制为亮氨酸代谢过程中由于异戊酰辅酶A脱氢酶（Isovaleryl-CoA dehydrogenase，IVD）缺乏，导致异戊酸及其代谢产物在脑、肝、肾、心脏、骨髓等重要脏器内堆积，造成严重功能损害。本病分为急性、慢性间歇性两种类型。急性型常于新生儿期发病，出生时往往正常，生后1～14 d出现喂养困难、呕吐、嗜睡、抽搐等，因异戊酸增高而出现特征性的“汗脚味”[4]。需要注意的是，戊二酸尿症Ⅱ型亦有类似汗脚异味。实验室检查方面，除了遗传代谢性疾病常有的代谢性酸中毒、低血糖、高血氨、高乳酸外，还易伴有全血细胞减少。血串联质谱和尿气相质谱发现，异戊酰肉碱和异戊酰甘氨酸显著增高，可临床诊断本病;进一步基因检测到IVD基因突变可明确诊断。而慢性间歇型首次发作多在1岁以内，常因感染或摄入高蛋白诱发。本病预后不良，新生儿期急性型病例半数以上死亡[5]。

本病例患儿出生时正常，生后第10天发病，主要表现为纳差、反应差，注食水解奶后病情急速恶化，伴有异常体味，结合串联质谱及气相质谱检测结果，临床诊断急性型异戊酸血症明确。本病例患儿入院时白细胞、中性粒细胞及血小板计数显著降低，而且当时并无代谢性酸中毒、高血氨、高乳酸、低血糖等提示代谢性疾病的异常指标，临床虽有考虑代谢性疾病的可能，但仍倾向于败血症等重症感染，加强抗感染治疗。此患儿注食水解奶后病情急速恶化，并且出现神经系统损害的表现，结合异常体味，临床高度考虑存在遗传代谢性疾病。转院后外院两次复查血氨进行性升高，亦支持诊断遗传代谢性疾病。后联合应用串联质谱和气相质谱技术，确诊异戊酸血症。但因IVD蛋白缺陷时，异戊酰辅酶A 及其毒性代谢产物异戊酰甘氨酸、异戊酰肉碱、3-羟基异戊酸及4-羟基异戊酸等在体内大量积聚，导致体内多脏器功能损伤。异常蓄积的代谢产物对神经系统的毒性作用最为明显。研究发现，IVA患儿的颅脑病变以苍白球和中脑髓质损伤、胼胝体变薄、脑萎缩等表现最为常见。另外，代谢产物诱导的氧化应激反应所导致的脑细胞损伤，以及异戊酸等代谢产物对大脑皮层细胞中Na+-K+-ATP酶通道活性的显著抑制导致线粒体能量代谢障碍，严重损害脑功能[6]。本例患儿就是因神经系统损伤严重，家属最终放弃治疗。

该病起病隐匿，缺乏特异性的临床表现，常以喂养困难、呕吐等消化道症状为首发症状，加上易合并中性粒细胞和血小板降低，极易被误诊为急性消化道疾病及感染性疾病，对早期诊断治疗造成困难。新生儿期发病的急性型，病情进展迅猛，若不及时诊治，代谢产物蓄积，往往导致多系统损害，致残率及致死率极高[1]。临床上若能早期诊断IVA患儿，早期限制天然蛋白质摄入，补充去除亮氨酸的特殊配方奶粉，将可有效预防中枢神经系统损害，改善预后。若患儿已进入急性发作期，即应以生命管理为主，静脉滴注左卡尼汀，补充甘氨酸及B族维生素，并予纠酸、止惊等对症治疗。同时需补充特殊配方奶粉以保证蛋白能量摄入，并监测患儿营养发育状况[7]。

近年来，新生儿筛查技术的不断进步，不仅提高了筛查工作的效率，同时也降低了临床的漏诊率和误诊率。1966 年Tanaka 等[8]采用气相色谱质谱分析法及尿液有机酸分析技术诊断首例异戊酸血症。串联质谱技术（MS-MS）可同时检测包括氨基酸、有机酸和脂肪酸代谢异常在内的几十种遗传代谢病，目前已广泛应用于很多国家[9-11]。MS-MS技术已经使得许多患儿受益于早期发现而得到及时干预治疗。我国虽然尚未将MS-MS技术定为国家法定的新生儿疾病筛查技术，但近年来很多经济较为发达的地区已广泛应用，呈蓬勃发展之势[12-13]。需要注意的是，MS-MS虽然敏感性高，但针对部分遗传代谢病的假阳性率亦较高，需要气相色谱-质谱联用技术（GC-MS）验证及鉴别。遗传代谢性疾病多缺乏特异性的临床症状和体征，亦无特异性实验室指标，发病急，猝死率高[14-15]。伴随着我国质谱设备更新换代，信息软件快速发展，以及医疗筛查项目的持续拓展，MS-MS技术在新生儿疾病筛查领域中的普及应用，很多既往被认为是“不治之症”的疾病终将成为可治之疾。

临床医生应提高对新生儿异戊酸血症的认识。遇到新生儿或婴幼儿同时出现纳差、呕吐、嗜睡、昏迷、抽搐、代谢性酸中毒、酮症、高血氨、低钙、高血糖、白细胞降低、血小板减少等多种表现时，或用其他疾病无法解释时，应考虑到异戊酸血症的可能，尽早作串联质谱和气相色谱-质谱联用技术检查，以早期诊断、早期治疗，减少病死率及伤残率。

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（收稿日期：2020-12-12）