康莱特注射液用于中晚期肺癌治疗的联合用药研究Δ

朱云腾，戚姝娅，巩 颖，顾媛媛，靳梦娅，赵 雪，李国辉#，曹俊岭,#

(1.北京中医药大学中药学院，北京 100102； 2.中国医学科学院肿瘤医院药剂科，北京 100029； 3.北京中医药大学东方医院药学部，北京100078)

康莱特注射液以薏苡仁中提取的薏苡仁油为主要成分。薏苡仁有健脾渗湿、清热利水之功效。《药品化义》记载，“薏米，味甘气和，清中浊品，能健脾阴，大益肠胃”。康莱特注射液为新型双向广谱抗肿瘤中药注射剂，通过调节机体内的细胞因子，诱导恶性肿瘤细胞凋亡，抑制恶性肿瘤细胞增殖分化，从而改善机体免疫功能，抑制恶性肿瘤，同时具有一定的抗恶病质作用[1-2]。康莱特注射液是我国首个被美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)认可通过并进入Ⅲ期临床试验的中药注射剂，已被证明具有一定的抑制肿瘤和增强免疫功能的作用[3-4]。肺癌是我国发病率较高的恶性肿瘤之一，目前手术、放化疗和靶向治疗为其主要的治疗方式。临床资料提示，康莱特注射液可以减轻放化疗所致不良反应，缓解疼痛，改善晚期恶性肿瘤患者的生活质量。为发挥康莱特注射液在治疗肺癌方面的优势，规范其临床应用，提高其对肺癌的治疗效果，本研究对北京中医药大学东方医院使用康莱特注射液的肺癌患者的联合用药情况进行分析评价，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过医院HIS系统，以出院时间为准，收集2018年北京中医药大学东方医院所有使用康莱特注射液的肺癌患者病历资料，共150份，按照病案号唯一原则将同一患者的多次病历合并后，得到96例患者；收集的信息主要包括：患者基本信息(年龄、性别、民族、婚姻状况、药物过敏史、食物过敏史、手术史、家族史、输血史、吸烟史及饮酒史)、诊疗信息(住院科室、病理诊断、肿瘤分期及治疗方案)和康莱特注射液及其他药物的用药信息(单次给药剂量、日给药剂量、给药频次、疗程，联合用药及不良反应)等。

1.2 方法

采用回顾性研究方法，对使用康莱特注射液的肺癌患者的联合用药信息进行归纳、整理分析。以《临床肿瘤内科手册》《中药注射剂合理用药实践》和《医院处方点评管理规范(试行)》等资料作为参考，应用SPSS 19.0、Excel 2010、Clementine 12.0等软件对康莱特注射液治疗肺癌的联合用药情况统计分析。

2 结果

2.1 患者的一般情况

96例患者中，男性患者61例(占63.5%)，女性患者35例(占36.5%)；年龄33～95岁，平均67.7岁，其中60～80岁的患者居多(54例，占56.2%)；无肿瘤分期记录的患者有29例(占30.2%)，有肿瘤分期记录的患者共67例(占69.8%)，其中Ⅰ期1例，Ⅱ期4例，Ⅲ期3例，Ⅳ期59例；有入院前肺部手术史的患者9例，有药物过敏史的患者20例，有食物过敏史的患者2例，有吸烟史的患者50例，有饮酒史的患者34例。

2.2 使用康莱特注射液的肺癌患者的联合用药情况

对患者治疗过程中药品整体使用情况进行分析，结果显示，150份晚期肺癌患者病历的治疗方案主要为姑息治疗、化疗和靶向治疗，其中姑息治疗方案105份(占70.0%)，化疗方案17份(占11.3%)，靶向治疗方案16份(占10.7%)，氩氦刀手术方案14份(占9.3%，其中有2份同时进行化疗)；治疗中联合使用的药品共119种(中药注射剂16种，其中5种为抗肿瘤中药注射剂)，使用频率排序居前10位的药品见表1。采用Clementin 12.0建立关联规则分析模型，对联合用药进行分析，将最小支持度设置为10%，最小置信度设置为80%，得到关联规则，见表2；网状关联图见图1，图中虚线颜色越深表示联合用药关联强度越大。

表1 使用康莱特注射液的肺癌患者的联合用药情况(前10位药品，以使用频率排序)Tab 1 Combined medication of kanglaite injection in lung cancer patients (top 10 drugs were ranked by frequency of use)

表2 康莱特注射液联合用药的关联性分析Tab 2 Correlation analysis of combined medication of kanglaite injection

图1 使用康莱特注射液的肺癌患者联合用药网状关联图Fig 1 Combined medication network association diagram of lung cancer patients using Kanglaite Injection

2.3 化疗患者使用康莱特注射液的联合用药情况

对150份独立病历进行分析，结果显示，静脉化疗病历有17份，其中，单药化疗病历10份，联合化疗病历7份；单药化疗方案使用的药物大部分为铂类化疗药，联合化疗方案以卡铂与依托泊苷联合应用为主(5份)，其他化疗方案包括培美曲塞联合顺铂、卡铂联合口服酪氨酸激酶抑制剂。17份静脉化疗病历中，除去传统化疗药，与康莱特注射液联合应用较多的4种药品为盐酸甲氧氯普胺注射液(9份，使用频率为52.9%)、地塞米松磷酸钠注射液(8份，使用频率为47.1%)、盐酸雷尼替丁注射液(8份，使用频率为47.1%)及甲磺酸多拉司琼注射液(6份，使用频率为35.3%)，使用频率排序居前10位的药品见表3。按照药理作用对与康莱特注射液联合应用的药品进行分类，其中应用最多的是消化系统用药、抗肿瘤中药注射剂、内分泌系统用药及营养补充调节剂，消化系统用药中以止吐药、保护胃黏膜药应用较多。采用Clementine 12.0软件建立关联规则，分析化疗患者使用康莱特注射液的联合用药情况，将最小支持度设置为25%，最小置信度设置为80%，得到关联规则，见表4。三联用药关联规则中，也以康莱特注射液与止吐药、抗肿瘤中药注射剂等联合应用较多，见图2，图中虚线颜色越深表示联合用药关联强度越大。

表3 化疗患者使用康莱特注射液联合用药情况(前10位药品，以使用频率排序)Tab 3 Combined medication of kanglaite injection in chemotherapy patients (top 10 drugs were ranked by frequency of use)

图2 化疗患者联合用药网状关联图Fig 2 Combined medication network association diagram of chemotherapy patients

2.4 姑息治疗患者使用康莱特注射液的联合用药情况

姑息治疗是中晚期恶性肿瘤患者可选择的治疗方案之一，尤其老年患者身体体质、免疫功能相对较差，难以耐受化疗过程中产生的不良反应[5]。150份独立病历中，大部分肺癌患者采用的治疗方案为姑息治疗(105份，占70%)。105份姑息治疗病历中，与康莱特注射液联合应用较多的4种药品分别为盐酸氨溴索注射液(49份，占46.7%)、多索茶碱注射液(38份，占36.2%)、消癌平注射液(29份，占27.6%)和肝素钠注射液(29份，占27.6%)，使用频率排序居前10位的药品见表5。采用Clementine 12.0软件建立关联规则分析模型，将最小支持度设置为15%，最小置信度设置为80%，得到关联规则，见表6；网状关联图见图3，图中虚线颜色越深表示联合用药关联强度越大。

2.5 患者的不良反应发生情况

38份病历记录患者发生不良反应(其中50.0%为Ⅳ期肺癌患者)，主要涉及恶心、呕吐及腹胀等消化道不良反应(17份，占44.7%)，其次为发热(14份，占36.8%)；17份化疗病历中，有不良反应记录的有6份(占35.3%)，105例姑息治疗病历中，有不良反应记录的有25份(占23.8%)。

3 讨论

150份肺癌患者病历中，患者多为晚期肿瘤患者(除去无肿瘤分期记录者，>90%的患者为Ⅲ、Ⅳ期肺癌患者)，其所用治疗方案中70.0%为姑息治疗方案，11.3%为化疗方案。在联合用药方面，与康莱特注射液联合使用频率较高的药物主要为化痰平喘药、止吐药、抗肿瘤中药注射剂和营养补充剂等；在三联用药关联规则中，康莱特注射液联合多索茶碱注射液、氨溴索注射液的关联强度最高。多索茶碱注射液能有效改善肺癌合并呼吸困难患者的肺功能及临床症状，降低不良反应发生率[6-7]。肺癌患者呼吸功能的维持是提高其生活质量的关键，大部分肺癌患者会伴有咳嗽、咳痰及呼吸困难等慢性肺部疾病，可明显影响预后，增加患者的死亡风险，及时采取干预措施尤为关键。由此可见，本研究所得关联规则符合晚期肺癌患者临床治疗规律，临床用药总体安全有效。

表5 姑息治疗患者使用康莱特注射液联合用药情况(前10位药品，以使用频率排序)Tab 5 Combined medication of kanglaite injection in palliative treatment patients (top 10 drugs were ranked by frequency of use)

表6 姑息治疗患者使用康莱特注射液的联合用药关联性规则Tab 6 Correlation rule of combined medication of kanglaite injection in palliative treatment patients

图3 姑息治疗患者联合用药网状关联图Fig 3 Combined medication network association diagram of palliative treatment patients

肺癌本身及很多干预措施在治疗过程中均会导致患者体重降低、营养不良，从而影响治疗效果及生存期。有研究结果认为，恶性肿瘤患者的免疫功能常呈现低下状态，机体通常免疫不应答，对各种治疗方式不耐受[8-9]；营养不良和癌性恶病质是恶性肿瘤患者预后不良的指标，其本身更是导致恶性肿瘤患者发病率和死亡率过高的原因。营养支持治疗可以有效保护恶病质肿瘤患者的整体代谢，显著延长患者的生存时间，提高肿瘤患者的耐受性，将肿瘤患者临床结局转向良性方向发展，是肿瘤治疗的基础措施[10]。本研究通过对105份姑息治疗病历的联合用药进行分析，发现关联强度最高的合用药物为营养补充剂，符合恶性肿瘤治疗中关于营养支持治疗的规律。

化疗患者中，联合应用最多的为止吐药、抑制胃酸分泌药和抗肿瘤中药注射剂。上述3类药物可有效减少因化疗产生的恶心、呕吐等不良反应的发生。例如，化疗前应用地塞米松可有效改善化疗所致癌因性疲劳，提高患者免疫功能[11-12]；甲磺酸多拉司琼能够迅速缓解肿瘤患者化疗后的恶心、呕吐症状，安全性高[13]。

本次调查发现，38份病历记录患者发生不良反应/事件(其中50%为Ⅳ期肺癌患者)，主要涉及恶心、呕吐及腹胀等消化道不良反应，其次为发热；17份化疗病历中有不良反应记录的共6份，105例姑息治疗病历中有不良反应记录的共25份。患者的不良反应可能是化疗药所致，也可能与联合用药、晚期肿瘤患者疾病进展及自身消耗有关。对于预防用药、联合用药能否真正让患者临床获益，还需要继续扩大样本量深入研究。

综上所述，康莱特注射液用于肺癌治疗的联合用药广泛，合用药品涉及119种，在化疗方案中常与地塞米松磷酸钠、甲磺酸多拉司琼及泮托拉唑等联合应用，用于预防、缓解化疗产生的恶心、呕吐等不良反应；在姑息治疗方案中，常与多索茶碱注射液、脂肪乳氨基酸等止咳平喘、营养补充剂联合应用，可有效改善憋喘、呼吸困难等临床症状。本研究为回顾性研究，纳入病例数较少，而且大部分为中晚期肺癌患者，治疗方案较为单一，研究结果可能存在一定偏倚，无法全面反映康莱特注射液在临床应用中的联合用药规律，仍需大样本、多中心进一步研究。