匹多莫德联合氯雷他定治疗变应性鼻炎的临床疗效及对血清嗜酸性粒细胞、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的影响

王 涛，齐子蛟，吴玉彬

(北京市大兴区人民医院耳鼻喉科，北京 102600)

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)的发病率逐年升高，可高达25%，是常见的耳鼻喉科疾病[1]。临床表现为鼻痒、鼻塞、流清涕、打喷嚏或嗅觉功能障碍等症状，病程较长，易反复发作，控制不好可发展为中耳炎、咽喉炎等多种疾病，容易造成免疫功能和生活质量降低等全球性健康问题[2]。对症治疗是该病的主要治疗方式，包括糖皮质激素、抗组胺药和白三烯受体拮抗剂等药物治疗；免疫治疗为相关指南最新推荐的治疗方法，能改变疾病的自然进程，避免AR发展为支气管哮喘[3]。匹多莫德是一种口服免疫调节剂，可以刺激体液免疫和细胞免疫产生应答，诱导树状突细胞成熟从而释放细胞因子[4]。本研究旨在探讨匹多莫德联合氯雷他定治疗AR的临床疗效及其作用机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

将北京市大兴区人民医院2018年1月至2019年6月收治的120例AR患者纳入研究。纳入标准：(1)经临床检查后符合《变应性鼻炎诊断和治疗指南(2015年)》[5]中AR的诊断标准；(2)近2个月内未服用过抗组胺药、镇静药及免疫抑制剂等药物；(3)2个月内未使用过糖皮质激素。排除标准：(1)合并心脑肾和内分泌系统严重疾病者；(2)合并肺炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘及肺结核等严重呼吸系统疾病者；(3)合并免疫功能障碍或血液系统疾病者；(4)有精神疾病不能配合治疗者；(5)从事高空作业者及驾驶员；(6)对本研究治疗药物过敏者。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组60例。对照组患者中，男性患者28例，女性患者32例；年龄18～69岁，平均(45.38±8.43)岁；病程1～13年，平均(6.24±2.07)年。观察组患者中，男性患者31例，女性患者29例；年龄18～72岁，平均(46.02±8.57)岁；病程1～14年，平均(7.83±2.54)年。两组患者的一般资料相似，具有可比性。两组患者均签署知情同意书，本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 方法

确诊后，对照组患者给予基础治疗，口服氯雷他定片(规格：10 mg)，1次10 mg，1日1次。观察组患者在对照组的基础上加用匹多莫德片(规格：0.4 g)，1次400 mg，口服，1日2次。4周为1个疗程，两组患者均连续治疗1个疗程。

1.3 观察指标

(1)观察两组患者治疗前及治疗4周后血清白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素5(IL-5)、白细胞介素12(IL-12)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平的变化。(2)观察两组患者治疗前及治疗4周后血清嗜酸性粒细胞(EOS)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)水平的变化。(3)观察临床疗效和不良反应发生情况。(4)应用鼻结膜炎生活质量量表(the rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ)评估患者治疗前后的生活质量。RQLQ量表包括睡眠、鼻部症状、眼部症状、情感、日常生活、非鼻(眼)症状及实际问题等7个维度28个项目，评分范围0～6分，得分越高表明生活质量越差。(5)以视觉模拟评分量表(visual analogue scale，VAS)评估两组患者治疗前后鼻眼部症状的严重程度，评分范围0～10分，评分越高表示症状越严重。

1.4 疗效评定标准

参照《变应性鼻炎诊断和治疗指南(2015年)》[5]评价患者的临床疗效。用四分法对患者的4个鼻部症状(鼻痒、鼻塞、喷嚏及流涕)和2个眼部症状(流泪、眼痒)的严重程度进行判断，0分表示无症状，1分表示轻度症状(可以忍受)，2分表示中度症状(症状比较明显)，3分表示重度症状(症状明显，可以影响生活和睡眠质量)，统计积分。采用疗效指数作为疗效的评定依据，疗效指数=(治疗前积分总和-治疗后积分总和)/治疗前积分总和×100%。显效：疗效指数≥50%；有效：疗效指数>20%～50%；无效：疗效指数≤20%；总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗后，观察组患者的总有效率为88.33%(53/60)，明显优于对照组的73.33%(44/60)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 两组患者治疗前后VAS评分变化比较

治疗前，两组患者VAS评分的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者鼻部、眼部症状均较治疗前缓解，其中观察组患者各项VAS评分较对照组明显更低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 两组患者治疗前后RQLQ评分变化比较

治疗前，两组患者各维度RQLQ量表评分的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者日常生活、睡眠、实际问题、非鼻(眼)症状、鼻部症状、眼部症状及情感等评分均较治疗前明显降低，观察组患者各项评分较对照组明显更低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4 两组患者治疗前后IL-4、IL-5、IL-12及TNF-α水平变化比较

治疗前，两组患者血清IL-4、IL-5、IL-12及TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，观察组、对照组患者血清IL-4、IL-5水平较治疗前明显降低，且观察组患者与对照组相比明显更低；治疗4周后，观察组、对照组患者血清IL-12、TNF-α水平较治疗前明显升高，且观察组患者与对照组相比明显更高，上述差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5 两组患者治疗前后EOS、GM-CSF水平变化比较

两组患者治疗前EOS、GM-CSF水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，观察组、对照组患者血清EOS、GM-CSF水平均较治疗前明显降低，且观察组患者与对照组相比明显更低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

2.6 两组患者不良反应发生率比较

观察组患者出现恶心9例，胸闷2例，面部潮红2例，鼻黏膜出血1例，不良反应发生率为23.33%。对照组患者出现恶心8例，胸闷4例，面部潮红2例，鼻黏膜出血2例，不良反应发生率为26.66%。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.44，P=0.23)。鼻黏膜出血患者的出血量较少，出血自行停止，无需特殊处理。

3 讨论

AR的发病机制仍不明确，但研究结果表明，Th1/Th2失衡与发病密切相关[1]。Th1的主要作用为介导细胞免疫应答，可以增强吞噬细胞介导的抗感染免疫，主要分泌IL-2、IL-12及TNF-α等细胞因子；Th2的主要作用为介导细胞的免疫应答和促进B细胞发育，可以减少感染的风险，主要分泌IL-4、IL-5等细胞因子[6]。目前，AR仍以对症治疗为主，第2代抗组胺药为治疗AR的一线用药。氯雷他定为第2代抗组胺药，能竞争性地与H1受体结合，产生抑制组胺的效应，缓解鼻塞、流涕和喷嚏症状，但单独应用的临床疗效有限，常需要与其他药物联合应用[7]。

匹多莫德为免疫调节剂，用于治疗反复发作的呼吸系统感染和支气管哮喘的疗效良好，能增加中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬效应，促进T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖分泌，增强体液免疫作用[8]。楼英萍等[9]的研究结果发现，匹多莫德联合维生素D可以降低反复呼吸道感染患者体内炎症因子IL-4、IL-10及TNF-α水平。有研究结果显示，匹多莫德能通过下调IL-4、IL-5等炎症因子促进Th1细胞表达，降低亢进的Th2细胞的兴奋性，调节Th1/Th2细胞因子的平衡[10]。本研究结果显示，与治疗前相比,两组患者治疗4周后的血清IL-4、IL-5水平均降低，IL-12、TNF-α水平均升高，且观察组患者优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。说明匹多莫德可能通过增强Th1介导的细胞免疫应答，抑制Th2介导的体液免疫应答，调节Th1/Th2平衡，增强机体的免疫功能。

AR的发作经常伴随嗜酸性粒细胞的聚集，在趋化因子的作用下，EOS向鼻黏膜浸润，最终在鼻黏膜大量聚集，加剧变态反应的生成[2]。GM-CSF是一种能刺激粒细胞和巨噬细胞形成集落的因子, 在多种自身免疫性和慢性炎症中起重要作用，主要由TNF-α、内毒素等可活化的单核细胞和巨噬细胞产生，有募集嗜酸性粒细胞分泌的作用[11]。黄榆岚等[12]的研究结果发现，AR患者体内TNF-α表达与病情的严重程度密切相关。刘勤等[13]经研究发现，匹多莫德可以抑制嗜酸性粒细胞的活性，减少炎症细胞浸润，增强免疫功能。本研究结果显示，应用匹多莫德后，AR患者血清EOS、GM-CSF水平明显降低，表明匹多莫德具有一定的抗炎能力。李倩、李立维[14]应用匹多莫德治疗咳嗽变异性哮喘，发现该药可明显降低EOS、TNF-α等炎症因子水平；刘怡君等[15]经研究发现，氯雷他定联合孟鲁司特钠可以降低AR患者血清EOS水平，与本研究结果一致。

本研究结果显示，观察组患者的总有效率(88.33%)优于对照组(73.33%)；两组患者治疗4周后的鼻痒、鼻塞、喷嚏、流涕、流泪及眼痒症状较治疗前好转，两组患者VAS、RQLQ评分均较治疗前降低，且观察组患者明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。陈彧等[16]经研究发现，匹多莫德可以降低老年慢性鼻窦炎患者的VAS评分；叶卫东等[17]的研究结果显示，孟鲁司特钠联合布地奈德鼻喷雾剂治疗可以改善AR患者的生活质量；徐军等[18]的研究结果显示，应用匹多莫德联合免疫治疗可以有效改善AR伴哮喘患儿的临床症状和免疫功能。说明匹多莫德能增强患者免疫功能，临床疗效良好。

综上所述，匹多莫德联合氯雷他定可以有效改善AR患者的临床症状和生活质量，调节AR患者Th1/Th2细胞因子失衡状态，降低血清炎症因子EOS、GM-CSF水平，安全性高。