补肺益肾法治疗慢性阻塞性肺疾病的Meta分析

赵园园，谭光波，梁成照

(1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南省中医药研究院呼吸科，湖南 长沙 410013)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种慢性、老年性疾病，多与烟草长期刺激气道及肺部有关。每年有超过300万的患者死于该病[1],是全世界慢性致死的主要原因。随着人口老龄化和危险因素的持续暴露，在未来的几十年内该病的发生率仍会居高不下。对于该病的治疗，西医以抗感染、止咳祛痰、解痉平喘等对症支持治疗为主，但患者肺功能仍进一步下降，严重影响患者生活质量。中医认为COPD后期多病及肺、肾，以咳嗽、动则气喘、胸闷、咯痰为主要表现，临床辨证大多符合中医“肺肾气虚”的特点。有学者在常规治疗基础上加中医补肺益肾治疗，取得了较好的治疗效果，但缺乏系统科学的分析。本研究对补肺益肾法治疗COPD临床疗效进行系统评价,希望为补肺益肾法的临床应用提供循证医学证据和进一步的研究方向。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

(1)研究类型：随机对照研究(RCT)，文献语种仅限中英文。(2)研究对象：参照《内科学(第8版)》[2]、《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南(2011版)》[3]中COPD相关诊断标准及肺肾两虚证型,年龄、性别、病程及病变程度等不限。(3)干预措施：对照组为抗感染、解痉平喘及止咳化痰等常规治法，试验组在对照组的基础上加用补肺益肾中药。(4)结局指标：肺功能指标FEV1、FEV1/FVC；中医证候积分[4]；生活质量评分；T淋巴细胞亚群(CD3、CD4、CD8、CD4/CD8)；血清免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG)；6分钟步行试验(6 MWD)；CAT；不良反应：腹泻、心慌、口渴、胃肠不适等。凡采用上述两项或多项指标的研究均被纳入。

1.2 文献排除标准

标题重复或数据资料不全、仅有摘要无全文的文献，试验组非补肺益肾法或未设置对照组，患者有严重心脑血管、肝肾系统疾病、精神病病史等，综述、个案分析、体外实验、名医经验等非随机对照研究的文献。

1.3 检索策略

计算机检索CNKI、VIP、WanFang、Cochrane Library、EMbase、PubMed等各个数据库，检索时间从建库至2020年3月，所有检索策略经过反复多次预检索后确定。用主题词+自由词的方式检索“慢性阻塞性肺疾病”、“慢阻肺”、“阻塞性肺病”、“COPD”、“补肺益肾”、“肺肾同调”、“金水相生”等关键词。

1.4 资料提取与质量评价

使用Endnote X8软件初步筛选标题重复的文献，由两名研究人员根据纳入与排除标准独立选择试验,进行资料提取，交叉核对,当产生分歧则协商解决或请第三方协助处理。采用Excel 2010软件提取资料，提取内容为第一作者、标题、发表年份、病例数、疗程、干预措施、结局指标、不良反应、随机分配方法等。质量评价采用 Cochrane手册推荐的“偏倚风险评估表”，具体为：随机序列产生；分配结果隐藏；盲法；不完整结果数据；选择性报告；其他偏倚。每篇文献根据上述内容逐条做出low risk，high risk和unclear risk。

1.5 统计学处理

使用Cochrane协作网提供的Rev Man5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比(OR) ，计量资料采用均数(MD)，并给出95%可信区间(CI)表示。各研究结果间的异质性用χ2检验，若研究具有同质性(P>0.10，I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；反之(P<0.10，I2>50%)，则采用随机效应模型进行分析，必要时进行亚组分析或敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索各大数据库共获得文献1 408篇，其中中文文献1 296篇，英文文献112篇，根据纳排标准，去除1 387篇，最终纳入21篇RCT，均为中文。文献筛选流程如图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Literature screening flowchart

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

21项RCT[5-25]共计COPD患者1 520例，其中试验组764例，对照组756例。纳入样本量为40～113例。干预措施有6项研究疗程为1个月内[6,12,15,19,21,24,25]，有5项研究疗程为2个月[9,11,14,18,25]，有10项研究疗程为3个月及以上[5,7，8,10,13,16，17,20,22，23]。21项研究的试验组均明确标明为补肺益肾中药，对照组均为常规用药。见表1。20项研究均报告了肺功能[5，6,8-25],6项研究报告了6 MWD[5,7,10,14,16,21],6项研究[5,7,10,14,16,21]报告了CAT，5项研究[9，10,13,20,25]报告T淋巴细胞亚群，2项研究[20,25]报告了血清免疫球蛋白，4项研究[8,12,17,23]报告了生活质量评分，9项研究[5,7,11,13-15,19,22，23]报告了中医症候积分，13项研究[5，6，8，10，11,13，14,17，18,21-24]报告了不良反应。见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

9项研究说明用随机数字表法评为“low risk”[7，8,10,14,16,19，20,22，23]，12项研究提及“随机”，但未说明具体方法评为“unclear risk”[5，6,9,11-13,15,17，18,21,24，25]，9项提及分配结果隐藏评为“low risk”[7，8,10,14,16,19，20,22，23]，12项未提及分配结果隐藏评为“unclear risk”[5，6,9,11-13,15,17，18,21,24，25],7项提及盲法评为“low risk”[8,10,14,16,19,22，23]，14项未提及盲法评为“unclear risk”[5-7,9,11-13,15,17，18,20，21,24，25]，9项研究均未提到脱落受试者，不完整结果数据均评为“low risk”[8,12,15,17-21,25]，12项研究提及病例脱落评为“high risk”[5-7,9-11,13，14,16,22-24]，21项研究选择性结果报道均评为“low risk”[5-25]，21项研究均无法判断其他偏倚来源评为“unclear risk”[5-25]。见图2。

图2 偏倚风险总结Fig 2 Summary of risk of bias

2.3 肺功能

17项研究[5,6,8-10,12-16,18-20,22-25]报告FEV1%的比较，纳入研究具有异质性(P<0.000 01，I2=96%)，因此采用随机效应模型，Meta 分析结果显示：实验组与对照组比较，肺功能好转[MD=1.96，95%CI(1.29,2.64),Z=5.70,P<0.000 01]有统计学意义。14项研究[5,8,9,11-13,15,17-21,23-24]报告FEV1/FVC的比较，纳入研究具有异质性(P<0.000 01，I2=97%)，因此采用随机效应模型，Meta 分析结果显示：FEV1/FVC改善[MD=3.79，95%CI(1.85,5.72),Z=3.83,P=0.000 1]，肺功能方面加用补肺益肾中药后优于一般常规治疗，差异有统计学意义。见图3。

Fig 3 Forest plot of lung function

2.4 6 MWD

6项研究[5,7,10,14,16,21]均报告了6 MWD，对其进行异质性检验，结果P<0.000 01，I2=92%，表明各研究之间异质性较大，经敏感性分析后未找到异质性来源，选择随机效应模型，合并效应量[WMD=39.83，95%CI(18.10,61.56),Z=3.59,P=0.000 3],Meta 分析结果显示6 MWD方面加用补肺益肾中药后优于一般常规治疗，差异有统计学意义。见图4。

图4 6 MWD森林图Fig 4 Forest plot of 6 MWD

2.5 CAT

6项研究[5,7,10,14,16,21]均报告了CAT，但研究间具有高度异质性(P<0.000 01，I2=94%)。对这6篇文献逐一剔除，进行敏感性分析，结果发现，去除张志刚[14]的研究后，其余研究间的异质性明显降低(P=0.10，I2=48%)。仔细阅读文献后发现，该研究两组样本量较小(29例/组)，数据异常，因此不予使用。对剩余5篇研究的数据进行Meta 分析,结果显示在CAT方面加用补肺益肾中药后优于一般常规治疗，差异有统计学意义[WMD=-1.68，95%CI(-2.05,-1.30),Z=8.68,P<0.000 01]。见图5。

图5 CAT森林图Fig 5 Forest plot of CAT

2.6 T淋巴细胞亚群(CD3、CD4、CD8、CD4/CD8)

3项研究[10,20,25]报告CD3的比较，纳入研究具有异质性(P=0.10，I2=56%)，经敏感性分析以后未找到异质性来源，采用随机效应模型，Meta 分析结果显示：实验组与对照组比较，CD3改善[MD=7.67，95%CI(2.29,13.05),Z=2.79,P=0.005]有统计学意义。5项研究[9-10,13,20,25]报告CD4(P<0.000 01，I2=88%)、CD8(P<0.000 01，I2=98%)的比较，纳入研究具有异质性，采用随机效应模型，Meta 分析结果显示：实验组与对照组比较，CD4改善[MD=5.01，95%CI(2.24,7.78),Z=3.54,P=0.000 4]有统计学意义、CD8无改善[MD=-4.31，95%CI(-7.96,-0.65),Z=2.31,P=0.02]，差异无统计学意义。3项研究[13,20,25]均报告了CD4/CD8，纳入研究具有异质性(P=0.002，I2=83%)，采用随机效应模型，Meta分析结果显示：实验组与对照组比较，CD4/CD8改善[MD=0.39，95%CI(0.09,0.69),Z=2.58,P=0.01]有统计学意义。说明在CD3、CD4和CD4/CD8方面加用补肺益肾中药后优于一般常规治疗，而在降低CD8方面没有效果。见图6。

图6 T淋巴细胞亚群森林图Fig 6 Forest plot of T lymphocyte subsets

2.7 免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG)

2项研究[20,25]报告IgA(P=0.68，I2=0%)、IgM(P=0.20，I2=38%)、IgG(P=0.31，I2=3%)的比较，纳入研究不具有异质性，因此采用固定效应模型，Meta 分析结果显示：实验组与对照组比较，IgA改善[MD=0.59，95%CI(0.43,0.75),Z=7.18,P<0.000 01]、IgM改善[MD=0.30，95%CI(0.23,0.37),Z=8.19,P<0.000 01]、IgG改善[MD=1.75，95%CI(1.29,2.22),Z=7.40,P<0.000 01]有统计学意义。说明在免疫球蛋白方面加用补肺益肾中药后优于一般常规治疗。见图7。

图7 免疫球蛋白森林图Fig 7 Forest plot of Immunoglobulin

2.8 生活质量评分

3项研究[8,12,23]均报告了生活质量评分，对其进行异质性检验，结果P=0.89，I2=0%，表明各研究之间没有异质性，因此选择固定效应模型，合并效应量(WMD=-5.90，95%CI(-8.95,-2.85),Z=3.79,P=0.000 1),Meta 分析结果显示生活质量方面补肺益肾中药优于一般常规治疗，差异有统计学意义。见图8。

图8 生活质量评分森林图Fig 8 Forest plot of quality of life score

2.9 中医症候积分

12项研究[5,7,10，11,13，14,15,18，19,22-24]均报告了中医症候积分，对其进行异质性检验，结果P<0.000 01，I2=93%，表明各研究之间异质性较大，经敏感性分析后未找到异质性来源，选择随机效应模型，合并效应量[WMD=-3.43，95%CI(-4.93，-1.93),Z=4.49,P<0.000 01]，Meta 分析结果显示在中医症候方面补肺益肾中药优于一般常规治疗，差异有统计学意义。见图9。

Fig 9 Forest plot of TCM Syndrome Score

2.10 安全性评价

13项研究[5,6,8,10，11,13，14,17，18,21-24]报告了不良反应，8篇文献[5,7，8,11,13,21，22,24]未具体说明出现的不良反应。4例[6,10,14,23]试验组报告出现不同程度的头痛、咽部不适、口渴、腹泻等不适症状，1例[10]对照组报告出现头痛、腹泻等不适症状。所出现的不良反应均未影响治疗进程，继续服药后症状自行消失。

3 讨论

COPD在中医范畴里属于“喘证”、“肺胀”一类，其病因病机多因为慢性咳喘反复发作，日久不愈，其后导致肺主气功能失调，影响其宣发肃降，肺气壅滞肺间，肺气胀满，而成肺胀之病。其病位在肺，与肾有密切关系。中医认为肺主气，肾主纳气，两者不可分割，只有肾的纳气功能正常才能协助肺之清气下归于肾为人体所用。该病属于慢性病，病程长，由肺及肾，肾气虚，固摄无权，气不归元，于是出现呼多吸少，呼吸表浅，气不得续，动则喘甚等临床症状。西医目前对于该病一般采取抗感染、解痉平喘、提高免疫力等对症支持治疗，但仍不能有效阻止患者肺功能的下降，但中医通过大量的临床研究证实，补肺益肾中药对于该病的急性加重期和缓解期都具有一定疗效，除了改善相关临床症状，还能一定程度地阻止患者肺功能的下降，明显提高生活质量。

通过对筛选的21篇文献进行Meta分析及系统评价可以看出在常规治疗的基础上加用补肺益肾法后可以明显改善患者肺功能、降低中医症候积分、提高生活质量、调节免疫球蛋白、提高6 MWD、改善CAT，从而改善呼吸道症状，延长生存期。但是本研究也存在一定的局限性，如：(1)纳入研究的文献均为中文文献，部分文献对于随机方法、盲法使用、分配隐藏未做出明确说明，质量偏低，从而影响研究结果的可信度；(2)样本量相对较少，缺少灰色文献的检索，缺乏大样本、设计严谨的多中心随机对照试验；(3)在研究过程中,作者未提及纳入患者病情的轻重程度、GOLD分级和原始基线数据，因而无法真正体现传统中医药的疗效。(4)本文对照组涉及的治法虽均为常规治疗，但仍不完全一致，会产生一定的误差。在今后的研究中，针对补肺益肾法治疗COPD开展大样本、高质量、多中心的RCT试验进行论证，合理使用盲法和对照，事先估计样本量，加强对灰色文献的检索，减少偏倚，以期待为科研和临床提供更深层次的循证医学证据。