托伐普坦联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗慢性心力衰竭的临床疗效及其对心功能的影响

夏莹，贾磊

慢性心力衰竭（CHF）为心血管疾病终末期表现，是因患者心脏泵血功能障碍，促使心博出量难以满足机体代谢所需，进而表现为乏力、呼吸困难、体液潴留等症状，从而降低生活质量［1-2］。目前，临床治疗以阻止心肌重构、降低病死率为主。沙库巴曲缬沙坦钠为治疗CHF 的常用药物，其属于复方制剂，兼具拮抗血管紧张素受体和抑制脑啡肽酶作用，利于扩张血管，加快尿钠排泄，以延缓心肌重构，缓解CHF症状［3］。但交感神经系统等过度激活，可增加体内抗利尿激素分泌，引起容量负荷过重反复发作，而沙库巴曲缬沙坦钠对此改善效果有限。托伐普坦属于精氨酸加压素受体拮抗剂，可对肾集合管重吸收水的作用进行抑制，以促进尿液和游离水排泄，减少水潴留发生，纠正机体电解质紊乱，降低心脏前后负荷，阻止CHF 恶化［4］。本研究旨在探讨托伐普坦联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗慢性心力衰竭的临床疗效及其对心功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取内蒙古自治区中医医院2018 年8 月—2020 年8 月收治的CHF 患者84 例，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各42 例。对照组中男25 例，女17 例；年龄50～73 岁，平均（63.2±4.7）岁；体质指数19～26 kg/m2，平均（23.15±1.13）kg/m2；美国纽约心脏病协会（NYHA）分级：Ⅱ级14 例，Ⅲ级22 例，Ⅳ级6 例；病程2～9 年，平均（5.12±1.04）年；基础疾病：冠心病16 例，高血压12 例，扩张性心脏病10 例，风湿性心脏病4 例。观察组中男24 例，女18 例；年龄50～74 岁，平均（63.2±4.8）岁；体质指数19～26 kg/m2，平均（23.18±1.15）kg/m2；NYHA 分级：Ⅱ级15例，Ⅲ级21例，Ⅳ级6例；病程2～9年，平均（5.15±1.07）年；基础疾病：冠心病15 例，高血压11 例，扩张性心脏病9例，风湿性心脏病7 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医学伦理委员会批准，患者及家属均知情同意。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［5］中相关诊断标准；左心室射血分数（LVEF）≤40%；NYHA 分级Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：精神障碍；伴随急性心肌梗死等；肝肾功能衰竭；伴有恶性肿瘤；对本研究用药过敏。

1.3 方法 2 组均接受吸氧、强心、纠正水电解质等基础治疗。对照组给予沙库巴曲缬沙坦钠（Novartis Pharma Schweiz AG 生产，国药准字H20170344）治疗，口服100 mg/次，2 次/d，后期2～4 周增至200 mg/次，2 次/d。观察组在对照组治疗基础上加服托伐普坦（浙江大冢制药有限公司生产，国药准字H20110115）治疗，15 mg/次，1 次/d。2 组均于用药7 d后评价疗效。

1.4 观察指标（1）临床疗效，其判定标准：显效：乏力等症状基本消失，NYHA 分级改善2 级或以上；有效：乏力等症状明显减轻，NYHA 分级改善1 级；无效：临床症状及NYHA 分级无改变。（2）血清细胞因子水平：治疗前及治疗7 d 后，采集2 组5 ml 空腹静脉血，离心处理后，以酶联免疫吸附法测定N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、醛固酮（ALD）及细胞间黏附分子-1（ICAM-1）水平。（3）心功能指标：治疗前及治疗7 d 后，以心脏彩超测定2 组LVEF、心输出量（CO）、左心室收缩末内径（LVESD）及左心室舒张末内径（LVEDD）变化。（4）6 分钟步行距离试验（6MWD）和明尼苏达生活量表（MLHFQ）评分：治疗前及治疗7 d 后，记录2 组6 min 内最远步行距离。并采用MLHFQ 评分评价2 组生活质量，其总分105 分，评分越高表明患者生活质量越差。（5）观察2 组不良反应，包括头晕、低血压、口干等。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据处理，计量资料以表示，采用t检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率为95.24%，高于对照组的80.95%，差异有统计学意义（χ2=4.087，P＜0.05）。见表1。

表1 2 组临床疗效比较 ［例（%）］

2.2 血清细胞因子 治疗前2 组NT-proBNP、ALD、ICAM-1比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组NTproBNP、ALD、ICAM-1 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组治疗前后血清细胞因子水平比较（，ng/L）

表2 2 组治疗前后血清细胞因子水平比较（，ng/L）

2.3 心功能指标 治疗前2 组LVEF、CO、LVESD 及LVEDD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组LVEF、CO 高于对照组，LVESD、LVEDD 小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组治疗前后心功能指标比较（）

表3 2 组治疗前后心功能指标比较（）

2.4 6MWD、MLHFQ评分治疗前2 组6MWD、MLHFQ评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组6MWD 长于对照组，MLHFQ 评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 2 组治疗前后6MWD、MLHFQ 评分比较（）

表4 2 组治疗前后6MWD、MLHFQ 评分比较（）

2.5 不良反应 对照组出现2 例（4.76%）不良反应，其中头晕1 例，低血压1 例。观察组出现4 例（9.52%）不良反应，其中头晕1 例，低血压1 例，口干2 例。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.179，P=0.672）。

3 讨论

CHF 发病较为复杂，心肌梗死、炎性反应、血流动力学负荷过重等多种因素均可促使心肌组织损伤，引起心肌结构和功能变化，最终导致心室泵血或充盈功能欠佳，心功能持续减退［6-7］。沙库巴曲缬沙坦钠是临床常用治疗药物，其中内沙库巴曲属于脑啡肽酶抑制剂，可降低脑啡肽酶活性，以阻止其降解脑钠肽，而脑钠肽具有排尿、排钠、血管扩张等多种作用，可对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）引起的血管收缩，以调节机体血压和水钠代谢，减轻病情进展［8-9］。缬沙坦钠则属于血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）受体拮抗剂，可封闭Ang Ⅱ的1 型受体，阻止其结合Ang Ⅱ，从而发挥扩张血管作用，且该药能拮抗RAAS 过度激活，减少ALD 释放，以干扰水钠重吸收，降低心脏负荷［10］。两者联合具有双靶点调节作用，利于稳定病情进展，减轻心功能损伤。但CHF 病情复杂，涉及多个病理环节，单一用药难以促进病情快速稳定。

NT-proBNP、ALD、ICAM-1 是监测CHF 病情变化的常用血清因子，其中NT-proBNP 是判断CHF 病情的有效指标，其由心室分泌，由心肌细胞拉伸进入血液循环，血清内稳定性高、t1/2长，浓度与心功能障碍程度呈正相关；ALD 属于类固醇类激素，当RAAS 过度激活时，可大量分泌，增强水钠重吸收，提高心脏负荷量；ICAM-1可介导炎症细胞、内皮细胞、血小板细胞黏附，加快血栓形成，引起心肌缺血，从而加重CHF 病情［11-13］。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，NT-proBNP、ALD、ICAM-1 水平低于对照组，LVEF、CO 高于对照组，LVESD、LVEDD 低于对照组，6MWD 长于对照组，MLHFQ 评分低于对照组，2 组均无严重不良反应发生，表明托伐普坦联合沙库巴曲缬沙坦钠可增强CHF 治疗效果，调节血清细胞因子水平，减轻心功能损害，且不良反应少。分析原因如下，血管加压素是由神经细胞分泌的9 肽激素，当CHF 发生后，因心房牵张感受器敏感性降低，血管加压素可大量释放，而该物质具有抗利尿和促进血管收缩作用，能抑制机体游离水清除，引发严重水潴留，并通过V1受体引起全身血管收缩，增加心脏前后负荷，从而加重病情恶化［14］。而托伐普坦属于特异性血管加压素拮抗剂，可选择性抑制肾脏集合管V2受体及血管加压素结合，阻断血管加压素的反应机制，以加快游离水和尿液清除，降低尿液渗透压，且不会增加钠排泄，利于提高体内血钠水平，纠正疾病进展引起的低血钠，改善电解质紊乱，降低心脏容量负荷［15］。托伐普坦还可抑制血管加压素集合V1a受体，减轻心肌肥厚，阻止心室重塑过程，与沙库巴曲缬沙坦钠联用后可优势互补，从不同环节下发挥各自作用机制，以全面改善病情进展，减轻心功能损伤，促进心功能恢复。

综上所述，托伐普坦联合沙库巴曲缬沙坦钠治疗可提高CHF患者临床疗效，降低体内NT-proBNP、ALD、ICAM-1水平，阻止心功能持续降低，且安全性较高。