加味软肝饮辅助治疗气虚血瘀型慢性乙型肝炎患者的临床疗效及对肝纤维化指标的影响

胡景春，胡高涛

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒持续感染所导致的一种慢性疾病，现已成为全球性的重大公共卫生问题，若不予以合理的防治将进一步引发肝硬化、肝癌等并发症，严重者可造成死亡［1］。目前，临床常规采用以恩替卡韦为主的西药治疗，通过抑制乙肝病毒多聚酶活动而减轻肝脏炎症，但该疾病的发生是多种因素共同导致，上述给药方案仅作用于单一环节或靶位，对抑制肝纤维化、改善肝功能的效果不明显［2］。在中医学中，乙型肝炎属“胁痛”“黄疸”等范畴［3］，因正气不足，肝失疏泄，气滞血瘀，加之肝郁脾虚，气血生化不足所致，故治疗应以补气通络、活血化瘀为主。加味软肝饮是由生地黄、枸杞子、女贞子、北沙参等补气通络、活血化瘀的中药组成，其用于慢性乙型肝炎的疗效值得研究。基于此，本研究旨在探讨加味软肝饮辅助治疗气虚血瘀型慢性乙型肝炎患者的临床疗效及对肝纤维化指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取高安市中医院2018 年1 月—2020 年1月收治的66 例气虚血瘀型慢性乙型肝炎患者，符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年更新版）》［4］和《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识（2012 年1 月）》［5］中的气虚血瘀型慢性乙型肝炎诊断标准，主要表现为不同程度倦怠无力、食欲减退、腹胀，面色萎黄，舌质淡暗，苔薄白，脉弦细。纳入标准：（1）乙型肝炎e 抗原（-），乙肝病毒核酸HBV-DNA（+）；（2）肝组织纤维化分级S1 级以下。排除标准：（1）合并恶性肿瘤者；（2）合并免疫功能紊乱性疾病、肝性脑病、有肝移植史者；（3）对本研究药物过敏者。按照随机数字表法将所有患者分为对照组（n=33）和观察组（n=33）。对照组中男13 例，女20 例；年龄30～60 岁，平均（43.1±5.6）岁；病程1～6 年，平均（4.11±0.58）年；肝组织纤维化分级：S1 级29 例，S0级4 例。观察组中男14 例，女19 例；年龄31～60 岁，平均（44.0±5.6）岁；病程1～7 年，平均（4.23±0.60）年；肝组织纤维化分级：S1 级30 例，S0 级3 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经高安市中医院伦理委员会审核批准，患者及家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法 患者入院后均予以维生素C、B 类等护肝药物进行基础治疗。在此基础上，对照组予以恩替卡韦分散片（正大天晴药业生产，国药准字H20100019，规格：0.5 mg/片）治疗，1 次/片，1 次/d，连续治疗3 个月。观察组在对照组基础上联合加味软肝饮治疗，药物组方包括白芍30 g，生地黄、大青叶各20 g，枸杞子18 g，北沙参、当归、麦冬、女贞子、甘草各15 g，鳌甲10 g。水煎取汁30 ml，1 剂/d，分早、晚两次服用。以1 个月为1 疗程，连续治疗3 个月。

1.3 观察指标（1）比较2 组患者的临床疗效。疗效判定标准为［6］：以患者治疗后肝功能、血清肝纤维化指标恢复正常，超声检查显示肝门静脉、脾厚值缩小为显效；患者治疗后肝功能、肝纤维化指标降低30%以上为有效；患者治疗后肝门静脉、脾厚未见缩小且肝纤维化、肝功能降低＜30%为无效。总有效率=显效率+有效率。（2）比较2 组患者的治疗前后肝纤维化指标，分别于患者治疗前后采取空腹静脉血2 ml，应用多功能生化分析仪（型号：AU5800）采用酶联免疫吸附试验检测透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）、Ⅳ型胶原蛋白（Ⅳ-C）水平。（3）分别于患者治疗前后应用彩色多普勒超声系统（型号：迈瑞DC-6）检查门静脉血流情况，包括门静脉最大流速（PVVmax）、门静脉平均流速（PVVmean）。（4）观察2 组患者治疗期间不良反应发生情况，包括腹泻、口干、肌肉关节痛、乏力。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率为93.94%，高于对照组的75.76%，差异有统计学意义（χ2=4.243，P=0.039）。见表1。

表1 2 组临床疗效 ［例（%）］

2.2 肝纤维化指标 治疗前，2 组HA、LN、PC Ⅲ及Ⅳ-C水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后HA、LN、PC Ⅲ及Ⅳ-C 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组治疗前后肝纤维化指标比较（，μg/L）

2.3 门静脉血流情况 治疗前，2 组PVVmax、PVVmean 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后PVVmax、PVVmean 小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组门静脉血流指标比较（，cm/s）

2.4 不良反应 观察组治疗期间出现口干、乏力各1 例，总不良反应发生率为6.06%（2/33）；对照组出现腹泻、口干、恶心各2 例，肌肉关节痛3 例，总不良反应发生率为27.27%（9/33）。观察组总不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.346，P=0.021）。

3 讨论

恩替卡韦可通过干HBV-DNA 代谢，直接抑制病毒复制，进而发挥抗乙型肝炎的效果等而成为慢性乙型肝炎患者的主要治疗药物，但长期疗效并不理想，且所致腹泻、口干、肌肉关节痛等不良反应不容忽视［7］。中医学认为，慢性乙型肝炎主要表现为胁部胀痛、黄疸、胁下积块，存在瘀血或癥积痞块，气虚血瘀是其主要病机，正气不足，肝失疏泄，加之肝郁脾虚，气血生化不足致血行不利，脉络瘀阻而引发本病，故治疗关键在于补气通络、活血化瘀［8］。加味软肝饮是由生地黄、鳌甲、大青叶、当归、白芍等组成，兼具补气通络、活血化瘀等多种药理作用，笔者将其用于治疗气虚血瘀型慢性乙型肝炎患者，以期能提高疗效。

本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，总不良反应发生率低于对照组，与孙连博等［9］的研究结果一致，提示加味软肝饮辅助治疗可提高气虚血瘀型慢性乙型肝炎的临床疗效，且安全性较高。恩替卡韦作为广谱抗病毒制剂，是临床治疗慢性乙型肝炎的一线药物，能通过体内磷酸化生成具有抑制HBV-DNA 聚合酶作用的三磷酸核苷类似物，进而抑制乙肝病毒复制，以提高临床疗效。在此基础上加用加味软肝饮，方中生地黄为君药，可清热解毒，凉血养阴，既能滋养肝肾阴血，又可涵养肝木；枸杞子、女贞子为臣药，具有补肝养肾的作用；鳌甲可滋肾潜阳、散结软坚，与枸杞子、女贞子合用可强化补肝养肾、散结止痛之功效；北沙参、麦冬为佐药，可疏泄肝热；当归、白芍可行气柔肝；大青叶清热解毒，凉血止血；甘草调和诸药、缓急止痛，进而增强白芍柔肝之功效。全方共奏补气通络、活血化瘀，可进一步提高治疗效果。

现代生物化学认为，肝纤维化是各种胶原、蛋白多糖等肝脏细胞外基质对合成增加或降解减少导致细胞外基质的过度沉积，在此过程中，若能及时阻断、减轻甚至逆转肝纤维化过程，可在很大程度上改善预后。HA、LN、PC Ⅲ及Ⅳ-C可反映肝纤维化程度［10］。本研究结果显示，观察组治疗后HA、LN、PC Ⅲ及Ⅳ-C 水平均较对照组低，提示加味软肝饮辅助治疗可减轻气虚血瘀型慢性乙型肝炎患者的肝纤维化。恩替卡韦生成的三磷酸核苷类似物，可与乙肝病毒多聚酶底物相互竞争，进而抑制乙肝病毒多聚酶活性，进而保护肝细胞，间接抑制肝纤维化。加味软肝饮方中的白芍成分芍药甙可通过增强细胞内酶的活性，而使受损的肝细胞结构恢复正常，减轻肝纤维化，还可通过减少红细胞聚集而恢复肝细胞的正常代谢和血液供应，促进肝细胞再生，改善肝纤维化［11］。另有研究表明，以鳌甲为主的中药复方可增加血浆白蛋白，促使增生的纤维组织基本吸收；鳌甲小分子提取物能通过抗脂质过氧化、调控细胞因子水平等来抑制肝星状细胞（HSC）活化、增殖及胶原合成，促进细胞外基质（ECM）降解、吸收，进而阻断肝纤维化，且鳌甲可增强免疫功能，抑制结缔组织增生，消除结块，进而改善肝脏微循环［12］；甘草的有效成分甘草酸可通过抑制Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA 表达，下调前炎性细胞因子表达等多种途径抑制肝纤维化发展，同时还能抑制病毒复制，促进乙型肝炎e 抗原转阴，疏通肝内毛细胆管，促进胆汁分泌、排泄，缓解肝纤维化，进而改善肝功能［13］。

乙肝病毒可导致慢性肝细胞损伤，肝细胞坏死、炎症可继发纤维结缔组织增生，致使正常的肝小叶结构遭受破坏，肝窦内血流阻力增高。同时血浆内源性缩血管物质分泌增加，平滑肌细胞收缩会使静脉回流受阻，导致门静脉阻力和门静脉内径增加，进一步加重肝纤维化［14］。本研究结果显示，观察组治疗后PVVmax 及PVVmean 小于对照组，提示加味软肝饮辅助治疗可改善气虚血瘀型慢性乙型肝炎患者的门静脉血流，进而改善肝纤维化。恩替卡韦磷酸化产生的三磷酸盐可调节乙肝病毒复制的起始和逆转录过程，促进T 淋巴细胞溶解感染性肝细胞，促使门静脉血流恢复正常，进而改善肝功能。加味软肝饮方中的当归有补血理气，有效成分当归多糖［15］能通过提高细胞内超氧化物歧化酶（SOD）含量，缓解胞内氧化应激反应，抑制Bax 表达及Caspase-3 活化，进而调节线粒体功能，抑制肝细胞坏死/凋亡，进而减轻肝纤维化，同时还可改善微循环，降低门静脉压，减轻脾静脉回流阻力，增加肝血流量。北沙参茎叶的乙醇提取物可增加肝脏抗氧化的储备，能通过清除自由基而减轻炎症反应，确保细胞不遭受过氧化物损伤，能与脂质中碳中心自由基复合成稳定的自由基，进而抑制脂质氧化，改善门静脉血流［16］。

综上所述，加味软肝饮辅助治疗气虚血瘀型慢性乙型肝炎的临床疗效确切，可有效改善患者的肝纤维化指标及门静脉血流，进而改善其肝功能，且安全性较高。