高剂量丙种球蛋白联合双嘧达莫治疗小儿川崎病的临床疗效及其对C 反应蛋白、心肌肌钙蛋白I及凝血功能的影响

徐丙云，杨琳，张翼飞

川崎病是一种常见于5 岁以下儿童的皮肤黏膜淋巴结综合征，其主要临床表现为两侧结膜炎、持续性发热及大面积红斑等，应及时给予规范治疗，否则可能引起冠状动脉损伤。随着病程延长，最后可能恶化为冠状动脉瘤，严重威胁患儿身体健康及生命安全［1-2］。川崎病传统治疗常采用丙种球蛋白联合阿司匹林治疗，但长期治疗可能存在阿司匹林不耐受，影响临床治疗效果，如何优化现有治疗方案成为临床研究的重要课题。研究报道显示，炎性反应因子、凝血功能异常在川崎病发生、发展过程中起重要作用，积极降低患儿炎性因子水平、改善凝血功能在提高预后中十分关键［3］。丙种球蛋白是一种人免疫球蛋白，临床使用剂量为1～3 g/kg，多以一次性给药、持续给药等不同方式进行治疗，以降低机体炎性反应以及毒性反应，其治疗效果与剂量存在量效关系，但大剂量丙种球蛋白也会引起患儿血中渗透压失衡，不利于治疗［4］。双嘧达莫是一种具有扩张冠状动脉、抗血小板作用的药物，常用于冠心病、血栓栓塞性疾病的治疗，随着临床研究的深入，发现双嘧达莫还具有改善微循环、抗炎等药理作用［5］。本研究旨在探讨高剂量丙种球蛋白联合双嘧达莫治疗川崎病的临床疗效及其对C 反应蛋白（CRP）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）及凝血功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合川崎病的诊断标准［6］，急性期患儿；（2）年龄≤7 岁；（3）患儿监护人知情同意。排除标准：（1）年龄≤6 个月；（2）合并多个器官严重功能障碍；（3）对治疗药物过敏；（4）存在自身免疫系统疾病；（5）精神状态异常。

1.2 一般资料 选取浦城县医院2016—2020 年收治的川崎病患儿48 例，按照随机数字表法分为低剂量组和高剂量组，各24 例。低剂量组中男13 例，女11 例；年龄（3.2±0.7）岁；发热时间4～10 d，平均（6.8±1.3）d。高剂量组中男14 例，女10例；年龄（3.1±0.6）岁；发热时间4～10 d，平均（6.5±1.2）d。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.3 方法 2 组均予以常规对症治疗（包括退热、维持电解质平衡）及口服阿司匹林、双嘧达莫（5 mg•kg-1•d-1，分3 次口服），连续治疗4～8 周。在此基础上，低剂量组予以低剂量丙种球蛋白（剂量1.0 g/kg），高剂量组予以高剂量丙种球蛋白（剂量2.0 g/kg），仅治疗第1 天静脉滴注给药1 次。

1.4 观察指标（1）比较2 组临床症状缓解时间，包括发热、黏膜弥漫性充血、躯干红斑、颈淋巴结肿胀、咽喉部充血缓解时间。（2）比较2 组治疗前后CRP、cTnI 及凝血功能指标〔血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）〕。治疗前、治疗2 周结束时采用速率散射比浊法测定CRP，采用化学发光法测定cTnI，采用全自动凝血分析仪测定凝血功能指标。（3）比较2 组临床疗效，其判定标准：治疗5 d 内临床症状消失，未出现冠状动脉病变为显效；治疗5～8 d 临床症状消失，未出现冠状动脉病变为有效；治疗12 d 临床症状仍未改善，或出现冠状动脉病变为无效，计算总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（4）观察2 组不良反应发生情况。

2 结果

2.1 临床症状缓解时间 高剂量组发热、黏膜弥漫性充血、躯干红斑、颈淋巴结肿胀、咽喉部充血缓解时间短于低剂量组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 2 组临床症状缓解时间比较（，d）

2.2 CRP、cTnI、PT、APTT、FIB 治疗前，2 组CRP、cTnI、PT、APTT、FIB 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，高剂量组CRP、cTnI、FIB 低于低剂量组，PT、APTT 长于低剂量组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 2 组治疗前后CRP、cTnI、PT、APTT、FIB 比较（）

2.3 临床疗效 高剂量组临床总有效率为95.83%（17/24），高于低剂量组的70.83%（23/24），差异有统计学意义（χ2=7.417，P<0.05）。见表3。

表3 2 组临床疗效比较 ［例（%）］

2.4 不良反应 高剂量组出现头晕头痛1 例，恶心、呕吐1 例，不良反应发生率为8.33%。低剂量组出现头晕头痛2 例，恶心、呕吐1 例，不良反应发生率为12.5%。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.223，P>0.05）。

3 讨论

小儿川崎病主要以全身性血管炎性病变为主要特征，其患病率呈逐年增长趋势，多数患儿预后较好，但仍有部分患儿可继发冠状动脉瘤，诱发死亡。研究表明，免疫异常或感染是导致川崎病发生、发展的主要发病机制，免疫系统因病毒或细菌感染而被激活，产生大量免疫炎性因子，可直接导致血管内皮细胞损伤，与此同时，炎性递质可使白细胞、血小板易于黏附在血管表面，直接或间接激活凝血-纤溶系统，导致微循环障碍，使血管壁进一步受损。

目前，现代医学治疗川崎病以免疫球蛋白联合阿司匹林作为首选治疗方案，能够有效缓解患儿症状，但起效速度较慢，且长期使用会导致患儿不耐受，部分患儿会出现耐药性，从而使丙种球蛋白无法应用。双嘧达莫具有良好的抗血小板聚集作用，广泛用于预防血栓形成。阿司匹林属于非甾体抗炎药，具有解热镇痛、抗炎作用，但长期使用可能出现药物抵抗，加大剂量也不能阻断血栓形成，出现冠状动脉血栓，最终引发心肌梗死，而双嘧达莫与阿司匹林联合能够起到协同抗血小板聚集作用，有效减少血栓栓塞形成。川崎病急性期患儿静脉滴注丙种球蛋白的效果存在剂量效应，剂量越大则效果越好，且在发病10 d 内给药效果确切，7 d 内效果最佳，对于超过10 d 患儿的效果尚不明确［7-8］。本研究结果显示，高剂量组发热、黏膜弥漫性充血、躯干红斑、颈淋巴结肿胀、咽喉部充血缓解时间短于低剂量组，提示双嘧达莫联合高剂量丙种球蛋白治疗川崎病疗效更优，能更快速缓解临床症状。

CRP 是监测机体炎性反应的重要炎性因子，对其表达水平的准确监测能够有效评估药物治疗效果［9］。肌钙蛋白是诊断心肌损害的特异性指标，治疗前后肌钙蛋白水平变化情况可以反映川崎病患儿是否对丙种球蛋白有反应，如没有明显降低则应及早改用激素治疗方案［10］。本研究结果显示，治疗后，高剂量组CRP、cTnI、FIB 低于低剂量组，表明双嘧达莫联合高剂量丙种球蛋白治疗川崎病能更好地缓解患儿炎症状态，保护心肌细胞。

川崎病患儿由于机体内炎症引起血管内皮细胞受损，直接或间接激活凝血-纤溶系统，使体内处于高凝状态。本研究结果显示，治疗后，高剂量组PT、APTT 长于低剂量组，表明双嘧达莫联合高剂量丙种球蛋白治疗川崎病能更好地调节患儿凝血功能，降低血栓形成风险。

本研究结果显示，高剂量组的临床总有效率高于低剂量组，且2 组不良反应发生率间无差异，表明双嘧达莫联合高剂量丙种球蛋白治疗川崎病能够提高临床治疗效果，且安全性良好。丙种球蛋白治疗川崎病的疗效确切，但仍存在部分患者对丙种球蛋白无反应性，而高剂量单次给药能够减少丙种球蛋白无反应性发生率，从而改善临床治疗效果，对于第1剂丙种球蛋白治疗失败的患儿，可进行第2 剂治疗，或改用激素、肿瘤坏死因子受体拮抗药、细胞毒类药物、血浆置换等进行治疗。

综上所述，高剂量丙种球蛋白联合双嘧达莫治疗川崎病可快速缓解临床症状，降低CRP、cTnI 水平，调节患儿凝血功能，提高临床治疗效果，且安全性良好，值得临床推广应用。