维持性血液透析患者血清脂蛋白相关磷脂酶A2、细胞间黏附因子1 与其发生自体动静脉内瘘失功的关系研究

叶美玲，丁新国，陈志松，梁李娜，覃静，肖琦，陈艺延，周溯源

慢性肾脏病（CKD）发病率逐渐上升，随着病情进展，可进展至终末期肾脏病（ESRD），需肾脏替代治疗（血液透析、腹腔透析）来维持生命，严重影响患者身心健康、生活质量及远期预后，已越来越受关注［1］。血液透析血管通路是治疗前提，自体动静脉内瘘（AVF）因感染发生率低、使用周期长、可反复穿刺等特点，成为血液透析通路的首选，占血管通路80%以上［2］。然而，由于频繁穿刺损伤血管、透析后未护理血管、血管钙化、动脉粥样硬化、透析过程超滤过多等因素，AVF易出现血栓形成、狭窄，导致AVF 失功，无法正常透析，危害患者生命［3］。AVF 失功最常见的原因为血栓形成，而血管内皮损伤系主要原因［4］。因此，寻找能够评估AVF 血管内皮损伤的因子，对预防血栓形成、延长AVF 使用寿命具有重要意义。细胞间黏附因子1（ICAM-1）、脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）系反映血管内皮损伤的生物学标志物。本研究通过观察维持性血液透析患者血清ICAM-1、Lp-PLA2 水平，旨在探讨其与患者发生AVF 失功的关系，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取厦门市海沧医院2018 年1 月—2021 年1 月收治的维持性血液透析患者90 例为观察组。纳入标准：（1）估算肾小球滤过率<15 ml•min-1•（1.73 m2）-1，已行血液透析治疗，透析龄>6 个月；（2）血管通路为前臂AVF（桡动脉-头静脉吻合），AVF 失功者为初次发病；（3）AVF 失功表现：AVF 处未触及震颤及未闻及血管杂音，彩超提示内瘘血栓形成。排除标准：（1）腹膜透析联合血液透析者；（2）曾更换血液净化方式者；（3）曾应用其他血管通路者；（4）伴有严重血液系统疾病、肝功能损伤、动/静脉血栓形成、心脑血管疾病者；（5）合并恶性肿瘤、急/慢性感染、严重低蛋白血症者；（6）处于自身免疫性疾病活动期者；（7）伴有精神障碍者。另选取同期门诊体检健康者60例作为对照组。根据AVF 是否通畅，将观察组患者进一步分为AVF 通畅亚组（48 例）与AVF 失功亚组（42例）。所有纳入研究对象对本研究知情同意，本研究经厦门市海沧医院医学伦理委员会批准通过。

1.2 血液透析治疗方法（1）维持性血液透析患者每周透析10 h 以上（透析频率为3 次/周，4 h/次），透析机均为德国费森尤斯4000S，透析器为三鑫SM140L（醋酸纤维膜透析器，膜面积1.4 m2），透析过程内瘘血流量均在200～250 ml/min，透析液为碳酸氢盐，透析液流量500 ml/min。（2）内瘘穿刺方法：严格评估内瘘成熟情况，内瘘成熟后开始穿刺；采用绳梯式穿刺方式，穿刺点间距保证2.0 cm 以上，每次更换穿刺点。（3）内瘘护理：内瘘侧肢体禁测血压、受压、提重物，内瘘每日温水热敷2 次，每次30 min 以上，热敷后沿血管均匀涂抹多磺酸黏多糖软膏，且每3 个月复查AVF 彩超以评估内瘘情况。

1.3 观察指标（1）一般资料。收集对照组性别、年龄、体质指数，收集观察组性别、年龄、体质指数、透析龄、基础肾病构成、超滤量、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、甲状旁腺激素、同型半胱氨酸（Hcy）、血钙、血磷、尿酸（UA）、空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血红蛋白、白蛋白、血小板计数、纤维蛋白原（FIB）。晨起排空大小便测量身高（m）、体质量（kg），计算体质指数，体质指数=体质量/（身高）2。电子血压计（欧姆龙）测量上肢血压（对照组为右上肢血压、观察组为非内瘘侧上肢血压），记录SBP、DBP。（2）血清Lp-PLA2、ICAM-1。留取研究对象空腹肘静脉血5 ml，静置30 min，分离上层血清，采用ELISA 法检测血清Lp-PLA2、ICAM-1。试剂盒由英国Gene 公司提供。

2 结果

2.1 对照组与观察组一般资料及血清Lp-PLA2、ICAM-1 比较 对照组与观察组性别、年龄、体质指数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组血清Lp-PLA2、ICAM-1 高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 对照组与观察组一般资料及血清Lp-PLA2、ICAM-1 比较

2.2 AVF 通畅亚组与AVF 失功亚组一般资料及血清Lp-PLA2、ICAM-1 比较 AVF 通畅亚组与AVF 失功亚组性别、年龄、透析龄、基础肾病构成、血钙、TG、TC、血红蛋白比较，差异无统计学意义（P>0.05）；AVF 失功亚组超滤量、SBP、DBP、甲状旁腺激素、Hcy、血磷、UA、FPG、LDL-C、血小板计数、FIB 及血清Lp-PLA2、ICAM-1 高于AVF 通畅亚组，白蛋白低于AVF 通畅亚组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 AVF 通畅亚组与AVF 失功亚组一般资料及血清Lp-PLA2、ICAM-1 比较

2.3 维持性血液透析患者发生AVF 失功影响因素的多因素Logistic 回归分析 以维持性血液透析患者是否发生AVF 失功为因变量，以超滤量、SBP、DBP、甲状旁腺激素、Hcy、血磷、UA、FPG、LDL-C、白蛋白、血小板计数、FIB 及血清Lp-PLA2、ICAM-1 为自变量，进行多因素Logistic 回归分析，结果显示，超滤量、SBP、DBP、Hcy、血磷、UA、FPG、LDL-C、FIB 及血清Lp-PLA2、ICAM-1 是维持性血液透析患者发生AVF失功的影响因素（P<0.05）。见表3。

表3 维持性血液透析患者发生AVF 失功影响因素的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

CKD 发病率在全球范围内呈逐年上升趋势，其发病率已高达13.4%［5］，而CKD 患者进展至ESRD 的比例亦逐年升高，需肾脏替代治疗来维持生命。维持性血液透析系肾脏替代治疗的主要方法之一，其比例远高于腹膜透析。对于维持性血液透析患者而言，良好的血管通路极其重要。2019 年版KDOQI 血管通路指南［6］与第2 版中国血液透析用血管通路专家共识［7］均推荐前臂AVF 为首选血管通路，且透析中心AVF 占比需>80%。然而，由于ESRD 患者长期伴有低钙高磷、甲状旁腺功能亢进、高血压、血管钙化、动脉硬化、频发穿刺损伤血管、微炎症状态、凝血异常、感染等，导致AVF 失功比例较高，其中内瘘血栓形成是主要原因。因此，寻找预测内瘘血栓形成的生物标志物对于降低AVF失功发生率，提高患者生活质量，改善远期预后具有重要意义。

Lp-PLA2 是由淋巴细胞与巨噬细胞分泌的钙离子非依赖性酶，系血管内皮损伤的特异性标志物［8］，其可降低氧化卵磷脂的活性，生成溶血卵磷脂，诱发血管内皮细胞损伤与血管炎性反应，最终导致血栓形成与心脑血管事件的发生。临床研究发现，Lp-PLA2 与动脉粥样硬化、冠心病、脑梗死等密切相关［9-12］。而对于维持性血液透析患者，程艺等［13］研究发现，AVF失功组血浆Lp-PLA2 水平较AVF 通畅组明显升高，且AVF 失功组治疗后血浆Lp-PLA2 水平明显下降，这提示Lp-PLA2 可能参与了AVF 失功的形成。本研究结果显示：观察组血清Lp-PLA2 高于对照组，且AVF 失功组血清Lp-PLA2 高于AVF 通畅组，这与上述研究结果一致，进一步提示Lp-PLA2 可能参与了AVF 失功的形成。ICAM-1 属免疫球蛋白超家族成员，正常情况下在内皮细胞中低表达，而在增生的血管内皮细胞中表达明显上升，其可用于反映血管内皮损伤与炎性反应的程度［14］。本研究结果显示，AVF 失功组血清ICAM-1高于AVF 通畅组，提示AVF 失功患者血管内皮损伤严重，ICAM-1 可能参与了AVF 失功的形成。进一步采用多因素Logistic 回归分析探讨维持性血液透析患者发生AVF 失功的影响因素，结果显示，超滤量、SBP、DBP、Hcy、血磷、UA、FPG、LDL-C、FIB 及血清Lp-PLA2、ICAM-1 是维持性血液透析患者发生AVF 失功的影响因素，提示临床上通过控制超滤量、血磷，改善高凝状态及高同型半胱氨酸血症，降低血压、UA、血糖、血脂，可能可以降低AVF 失功发生风险。

综上所述，维持性血液透析患者血清Lp-PLA2、ICAM-1 升高是其发生AVF 失功的危险因素。