高分辨率CT 影像组学联合传统影像学征象预测肺腺癌微血管浸润的价值

苗文杰 杨光杰 聂佩 颜蕾 郭柄州 龚爱迪 赵钰鋆 崔景景 王振光

1 青 岛 大 学 基 础 医 学 院 266071；2 青 岛 大 学 附 属 医 院PET/CT 中 心 266000；3 青岛大学附属医院放射科 266000；4 哈尔滨师范大学数学科学学院 150025；5 慧影医疗科技有限公司，北京 100192

肺癌是在我国发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1]，其中，肺腺癌由于较早发生局部浸润和远处转移，其预后比肺鳞癌更差[2]。研究结果表明，微血管浸润状态可反映肿瘤的侵袭能力，是影响肺腺癌预后的重要因素，且美国国立综合癌症管理网络（NCCN）指南中也将血管浸润作为肺腺癌的高危险因素[2-5]。尽管术前鉴别肺腺癌是否发生微血管浸润对术后治疗策略的制定和预后有重要意义，但在实际临床工作中，传统影像学在判断肿瘤是否发生微血管浸润中的价值有限，甚至由于微血管浸润评估的工作量较大，国内大多数病理检查并未将微血管浸润作为常规检测项目。影像组学通过从医学图像中提取海量信息并进行处理，可获取传统影像学所不能反映的微观生物学信息，在疾病的诊断、疗效评价及预后评估等方面具有独特优势[6-9]。因此，有望通过影像组学对肺腺癌微血管浸润状态进行无创性预测。我们基于影像组学联合传统影像学征象建立综合模型，并验证该模型预测肺腺癌微血管浸润的效能。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015 年6 月至2019 年4 月于青岛大学附属医院就诊的65 例肺腺癌患者的临床资料，其中，男性33 例、女性32 例，年龄34～83（60.7±10.3）岁；微血管浸润阳性30 例、阴性35 例。纳入标准：（1）术前1 周行胸部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）检查；（2）术后病理结果证实为肺腺癌，且明确微血管浸润状态（病理组织切片发现肿瘤细胞存在于微血管内）；（3）术前未行放化疗。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）HRCT图像质量较差。本研究已获得青岛大学附属医院伦理委员会批准（批准号：QYFY WZLL 25580）。

1.2 CT 扫描

采用德国Siemens 公司Sensation 64 螺旋CT行胸部扫描。扫描条件：管电压120 kV，管电流150～300 mA，转速0.7 s/周，矩阵512×512。获得容积数据后，通过AW4.4 工作站系统进行高空间分辨率算法重建，层厚1.25 mm，间隔1.25 mm。

1.3 影像组学特征提取

将HRCT 图像从图像存储与传输系统（PACS）中以“DICOM”格式导出。采用3D Slicer 软件（版本4.11.0，https://www.slicer.org）中的“Growcut”模块对肿瘤进行半自动勾画ROI，并进行手工修正（图1）。采用Radcloud™大数据智能分析云平台（版本2.1.2，慧影医疗科技有限公司，https://www.huiyihuiying.com）进行影像组学特征提取。影像组学特征包括强度特征、形状特征、纹理特征、图像滤波特征4 部分，其中图像滤波特征使用了包括指数、平方、平方根及对数4 种类型的滤波器，共采用8 种小波变换滤波器，即3 维度高通滤波器（H）和低通滤波器（L）的所有组合（wavelet-LLL、wavelet-HHH、wavelet-HLL、wavelet-HHL、wavelet-LLH、wavelet-HLH、wavelet-LHL、wavelet-LHH）。

1.4 统计学方法

采用R 软件（版本3.5.3，https://www.r-project.org）及MedCalc 软件（版本19，https://www.medcalc.org）进行统计学分析。符合正态分布的数据采用±s表示。Lasso-Logistic回归分析及列线图绘制采用R 软件的“glmnet”包和“rms”包；ROC 曲线分析采用MedCalc 软件。其他统计学方法见1.5～1.7 节。P<0.05 为差异有统计学意义。

1.5 影像组学特征筛选及影像组 学得分计算

以患者HRCT 检查时间为编号，通过系统随机抽样方法将患者按约3∶1 等距抽样分为2 组：训练组46 例，验证组19 例。训练组用于模型的建立，验证组用于模型的效能评价。对所获得的训练组影像组学特征首先进行数据标准化处理，采用单因素方差分析对组学数据进行初次降维，筛选微血管浸润阳性与阴性患者间差异有统计学意义的特征，采用Lasso-Logistic 回归分析进一步对组学特征数据降维，得到最优影像组学特征，利用所得到的影像组学特征与Lasso-Logistic 回归系数进行线性拟合计算影像组学得分（Radscore），计算公式见2.2 节中公式（1），并根据影像组学得分绘制影像组学得分图。

1.6 传统影像学征象分析及统计学分析

由2 名具有5 年以上胸部HRCT 诊断经验的医师对病灶进行传统影像学征象分析，意见不一致时协商取得一致意见。结合患者的临床资料，共记录以下13 条信息：（1）性别；（2）年龄；（3）肿瘤最大径；（4）肿瘤所在肺；（5）肿瘤所在肺叶；（6）肿瘤形状；（7）肿瘤成分（实性密度、磨玻璃密度及混杂密度）；（8）分叶征；（9）毛刺征；（10）空洞；（11）支气管充气征；（12）胸膜凹陷征；（13）血管集束征。对符合方差齐性的定量资料采用两独立样本t检验，计数资料采用χ2检验或Fisher 确切概率法，筛选训练组中微血管浸润阳性与阴性患者间差异有统计学意义的传统影像学征象。

图1 肺腺癌（患者男性，50 岁）HRCT 图像上病灶区域ROI 勾画图 图中，A～C：横断面、冠状位、矢状位ROI 勾画；D：ROI 的三维展示。HRCT：高分辨率CT；ROI：感兴趣区Fig. 1 Region of interest segmentation of lung adenocarcinoma（male，50 years old）

1.7 列线图绘制及其效能验证

将影像组学得分联合有鉴别意义的传统影像学征象，采用Logistic 多元回归分析构建综合模型，绘制列线图，并通过ROC 曲线评估模型的效能。

2 结果

2.1 传统影像学征象

患者基本信息及传统影像学征象见表1。其中，训练组中仅肿瘤最大径在微血管浸润阳性与阴性患者间的差异有统计学意义（t=5.580，P=0.035），其余的组间比较差异均无统计学意义。

2.2 影像组学得分

每例患者共提取到1308 个影像组学特征，通过单因素方差分析对组学数据进行初次降维，得到微血管浸润阳性与阴性患者间差异有统计学意义的影像组学特征共142 个，通过Lasso-Logistic 回归分析进一步降维，最终得到6 个最优影像组学特征。影像组学得分计算公式见公式（1）。绘制的影像组学得分图见图2。

表1 65 例肺腺癌患者的临床资料及HRCT 的传统影像学征象Table 1 Basic information and traditional imaging features of 65 patients with lung adenocarcinoma

图2 65 例肺腺癌患者的HRCT 影像组学得分图 图中，A：训练组；B：验证组。HRCT：高分辨率CTFig. 2 Radiomic scores histogram of 65 patients with lung adenocarcinoma

2.3 综合模型的构建及其效能评估

联合训练组中6 个最优影像组学特征和传统影像学征象得到综合模型，绘制的列线图见图3。通过ROC 曲线（图4）评估综合模型预测肺腺癌微血管浸润的效能，结果见表2。综合模型在训练组中的AUC 为0.880（95%CI：0.750～0.957）、灵敏度为90.5%、特异度为72.0%；在验证组中的AUC 为0.811（95%CI：0.568～0.951）、灵敏度为88.9%、特异度为80.0%。与传统影像学征象及影像组学得分相比，综合模型具有更好的诊断效能。

3 讨论

图3 基于影像组学联合HRCT 的传统影像学征象的综合模型列线图 图中，HRCT：高分辨率CTFig. 3 Comprehensive nomogram based on radiomic scores combined with traditional imaging features

图4 基于影像组学联合HRCT 的传统影像学征象的综合模型预测肺腺癌微血管浸润的受试者工作特征曲线 图中，A：训练组；B：验证组。HRCT：高分辨率CTFig. 4 Receiver operating characteristic curve for prediction model of microvascular invasion of lung adenocarcinoma based on radiomic scores combined with traditional imaging features

表2 肺腺癌微血管浸润预测模型的受试者工作特征曲线分析结果Table 2 Receiver operating characteristic curve analysis results of microvascular invasion prediction model for lung adenocarcinoma

肺腺癌容易发生局部浸润和远处转移，其预后较差[2]，寻找转移及预后相关的生物标志物一直是临床研究的热点[3]。肺腺癌微血管浸润是指肿瘤细胞突破血管壁浸润至管腔内，如果管腔内的癌灶随血液循环到达靶器官则形成转移灶。因此，微血管浸润被认为是肺癌的亚临床转移。研究结果证实肺腺癌微血管浸润是影响患者预后的重要因素[4-5,10-11]。Hishida 等[12]对1039 例非小细胞肺癌患者进行回顾性分析后发现，微血管浸润是影响肺腺癌手术预后的独立因素。Wang 等[13]同样证明了这个观点。Hamanaka 等[14]的研究结果证实血管侵犯是无淋巴结转移的Ⅰ期肺腺癌的重要预后因素，且血管浸润可增加肿瘤术后复发的概率。Usui 等[2]对255 例肺腺癌的分析结果显示，血管浸润阳性的患者的预后明显差于阴性的患者。美国国立综合癌症管理网络（NCCN）指南也指出，伴有血管浸润的Ⅱb 期肺腺癌患者术后应采取更积极的治疗措施[15]。由此可见，鉴别肺腺癌微血管浸润的意义重大，可以提示临床是否进行术后化疗等辅助治疗，但目前临床仍缺乏有效的肺腺癌的微血管浸润预测方法。

影像组学可以显示更多的传统影像学不能判断的生物学信息，并且可以定量地将这些信息通过组学特征提取出来，进而对肿瘤的异质性进行表征[6-8]，应用影像组学评价及预测肿瘤的生物学特征的价值已得到证实[9]。本研究通过HRCT 影像组学联合传统影像学征象建立了预测肺腺癌微血管浸润的综合模型，结果证实该模型具有较高的预测价值，在训练组和验证组中的灵敏度均高于85%。

本研究中传统影像学征象分析结果显示，肿瘤最大径是预测肺腺癌微血管浸润的独立因素（P=0.035），这与Patel 等[5]的研究结论相同，该研究综合12 篇文献进行分析，结果表明肺腺癌微血管浸润状态与肿瘤大小相关。可能的原因是，随着肿瘤的生长，肿瘤长径增加，更容易侵犯周围组织，造成微血管浸润。但本研究中肿瘤最大径对肺腺癌微血管浸润的鉴别效能较低（训练组AUC：0.648，验证组AUC：0.783），联合影像组学得分后，综合模型的鉴别效能明显提高（训练组AUC：0.880，验证组AUC：0.811），这表明影像组学对于鉴别肺腺癌微血管浸润具有重要的增益价值；而综合模型的鉴别效能略高于影像组学（训练组AUC：0.870，验证组AUC：0.800），这也提示肿瘤最大径在综合模型中对微血管浸润鉴别的价值权重较小。

另外，我们选用的胸部HRCT 对于部分肺部病变，尤其是较小的肺结节，能够显示更为丰富的细节，提供更全面的影像学信息。HRCT 由于层厚较薄，手工勾画ROI 需要投入更多的时间及人力，且由于肿瘤的异质性，部分患者肿瘤与周围邻近组织分界不清，导致勾画肿瘤ROI 存在偏差。有文献证实基于“Growcut”模块的肺病灶半自动ROI 勾画具有较高的精准度及可重复性[16-17]。本研究选用此种方法进行半自动ROI 勾画，既大大节省了时间和劳力，也从一定程度上避免了个人主观因素对肿瘤ROI 的勾画。

本研究和Wu 等[18]均采用三维ROI 进行影像学特征的提取，能够更充分地反映肿瘤整体的异质性。且本研究中提取了更多的影像组学参数，能够对肿瘤特点进行更高维度的表征。Wu 等[18]采用了朴素贝叶斯、随机森林、K-邻近3 种建模方法，其鉴别肺腺癌与肺鳞癌的AUC 略有差异，分别为0.64、0.63、0.60，故建模方法会对研究结果造成影响。但本研究只采用了Lasso-Logistic 回归分析的方法，统一了建模方法，并取得了良好的鉴别效能。

本研究为单中心研究，病例数较少，无法对其他的分层因素进行统计学分析，有待后续进行多中心的大样本量研究，纳入分化程度和分期等预后因素，研究基于影像组学的综合模型在不同亚组患者的微血管浸润中的预测价值。

综上，本研究基于HRCT 影像组学联合传统影像学征象成功构建了预测肺腺癌微血管浸润的综合模型，并证实了其具有较高的鉴别效能，有助于肺腺癌患者的术前评估。

利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 苗文杰负责研究过程的实施、数据的收集与分析、论文的撰写；杨光杰负责研究命题的提出与设计、数据的分析、论文的指导与修订；聂佩、颜蕾负责论文的指导与修订；郭柄州、崔景景负责数据的分析；龚爱迪、赵钰鋆负责数据的收集；王振光负责命题的提出与设计、论文的指导与审阅。