乳腺微腺体腺病2例及相关浸润癌2例临床病理观察

胡锦涛，刘建兰，赖美娜，成志强，邵牧民

乳腺微腺体腺病(microglandular adenosis, MGA)十分罕见，被认为是乳腺唯一缺乏肌上皮的良性上皮增生性病变。当MGA结构出现复杂性，细胞异型性增大时称为非典型MGA[1]，伴有乳腺癌的MGA也多有报道。有文献报道MGA可能是三阴型乳腺癌的前驱病变之一。本文报道2例乳腺纯MGA及2例伴有浸润癌的MGA并复习相关文献，探讨该类病变临床病理特征，旨在提高对该类病变的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集深圳市人民医院病理科2009～2019年诊断的MGA及起源于MGA的浸润癌病例共6例。再次阅片后明确诊断MGA 2例，诊断起源于MGA的浸润癌2例。2例纯MGA均因钼靶影像显示乳腺钙化性病变在乳腺切检中偶然发现。2例起源于MGA乳腺浸润癌中1例为高级别三阴型浸润性非特殊类型癌(invasive breast carcinoma of no special type, IBC-NST)，行改良根治及腋窝淋巴结清扫阴性；另1例为高级别伴有基质产生的化生性癌(metaplastic matrix-producing carcinoma, MMPC)，行乳腺单纯切除及前哨淋巴结活检阴性(表1)。

表1 2例乳腺微腺体腺病及2例相关浸润性乳腺癌临床病理资料

1.2 方法所有病例均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，每个病例选取特征性蜡块，行连续4 μm厚切片，常规HE及免疫组化EnVision两步法染色。免疫组化一抗包括ER、PR、HER-2、EMA、S-100、p63、Myosin、CK8/18、CK、vimentin均购自于福州迈新公司。DAB显色试剂盒购自于DAKO试剂公司。

2 结果

2.1 眼观2例MGA未见明确结节及肿物，大体与周围乳腺间质类似，未见明确特殊性。2例起源于MGA乳腺浸润性癌，浸润癌区域呈现明确灰白实性占位结节，对照切片MGA成分区域，大体观亦未见明确特殊性。

2.2 镜检2例MGA镜下为乳腺腺病背景，可见形态温和的单层及立方样肿瘤细胞呈腺管样排列，无序穿插分布于正常乳腺间质及脂肪中(图1)。腺管周围可见嗜伊红基底膜样物质，间质无明确促结缔组织反应(图2)，腺管内可见嗜伊红分泌物及钙化。其中1例MGA部分腺管细胞内可见嗜伊红颗粒状类似于腺泡细胞酶原颗粒样物质(图3)。2例MGA伴有浸润癌病例，1例伴有三阴型IBC-NST(图4)，另1例为MMPC(图5)。此2例浸润癌的MGA成分区域肿瘤细胞具有轻度非典型性，腺泡密集、拥挤，腺体周围基底膜样物质不显著。

2.3 免疫表型MGA均S-100弥漫阳性(图6)，ER、PR、HER-2、p63(图7)、Myosin、EMA均阴性；1例MGA胞质内可见嗜酸性颗粒，为腺泡细胞样分化的区域S-100阴性(图8)。2例MGA伴浸润癌成分，1例伴三阴型IBC-NST，S-100不同程度阳性；1例伴MMPC，p63及S-100均不同程度阳性(图9、10)。

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2.4 随访本文报道的4例病变中，2例纯MGA分别随访3年及6年，未见复发；2例MGA相关性浸润癌，分别随访2年及5年，未见复发及转移。

3 讨论

McDivitt等于1968年首次对乳腺MGA进行了描述，并IBC-NST. 非特殊类型浸润性乳腺癌；MMPC. 伴有基质产生的化生性癌认为是一种乳腺良性增生性病变。1983年Rosen等[2]及Tavassoli等[3]分别发表文章，对乳腺MGA进行了较为全面的形态学及临床特征描述，奠定了MGA病理形态学诊断标准及临床惰性生物学行为的认识。Tavassoli等[4]在后续研究中补充了MGA免疫表型特点及鉴别诊断。相对于纯MGA，伴有乳腺癌的MGA更为多见，文献报道中MGA可以伴发小叶原位癌(lobular carcinoma in situ, LCIS)、导管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)、IBC-NST、腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma, AdCC)、腺泡细胞癌(acinic cell carcinoma, ACC)、MMPC等[5]。近年来分子生物学的研究，揭示了MGA可能是三阴型乳腺癌前驱病变的一种[6]。

3.1 临床特点目前报道的MGA均仅见于女性患者，老年女性高发[7]。虽然MGA早期文献确立了形态学诊断基础，但临床特点及处理差异较大，参考意义有限。经典MGA多为无明确异常或境界不清的肿块，临床上多因乳腺钙化性病变或腺瘤性病变在切检后偶然发现。非典型MGA及MGA伴浸润癌时多为临床明确可触及的结节。

3.2 病理组织学特征组织学上，MGA表现为形态温和、大小不等的腺管无序穿插分布于正常乳腺间质及脂肪中，单层细胞排列的腺管缺乏肌上皮层，腺管周围多有嗜伊红基底膜样物质围绕，促结缔组织间质反应不显著。肿瘤细胞透亮或中性，有时胞质内可见嗜酸性颗粒，可能为腺泡细胞样分化；管腔内可见PAS阳性嗜酸性分泌物，或可见腺管内钙化。

文献报道的非典型MGA表现为结构的复杂性和细胞异型性增加。结构上腺管拥挤、融合，甚至出现筛状结构。肿瘤细胞轻～中度异型，细胞核深染，可见核分裂象及清晰的核仁。

相对于纯MGA，MGA更多伴发于乳腺癌病变中而被报道。文献中MGA不但可以伴发三阴型IBC-NST、AdCC、ACC及化生性癌；也可以伴发ER阳性IBC-NST、LCIS及DCIS[8-9]。Rosen等[2]最早讨论并提出MGA为乳腺癌前病变，并且认为这些伴发的乳腺癌是起源于MGA。Foschini等[7]认为无论从组织学形态还是免疫组学，MGA与乳腺ACC都不具有相似性，难以支持进展的推测。Guerini-Rocco等[10]系列研究，从基因组学对比分析提出了MGA及非典型MGA可能是三阴型乳腺癌前驱病变的一种。通过深度数据分析，继而提出MGA与乳腺ACC为低级别三阴型乳腺肿瘤家族谱系病变[11]。

本文2例纯MGA镜下观察，部分肿瘤细胞质内存在腺泡细胞样嗜酸性颗粒，并且明确腺泡状分化区域S-100阴性，这表明MGA与乳腺低级别ACC平行进展的可能。水若鸿等[8]通过病例观察发现，确实存在MGA、非典型MGA、DCIS及浸润癌这种经典肿瘤进展形态谱系。WHO(2012)乳腺肿瘤分类中称此类病变为乳腺癌伴MGA。本文1例MGA伴浸润性癌镜下浸润癌成分为MMPC，免疫组化标记S-100阳性支持起源MGA假设，但p63阳性也难以解释该种起源推测。MGA伴发乳腺AdCC及ACC也多有报道，无论在组织学或免疫表型上也都难以明确是否为MGA的进展形式。笔者认为用MGA相关浸润癌这一描述术语，可以更好地体现MGA与此类(如AdCC、ACC、MMPC等)三阴型乳腺病变家族平行或进展的关系。当MGA伴发乳腺癌为腔缘型或HER-2阳性乳腺癌时，病变可称为乳腺浸润性癌伴发MGA。两种病变更是体现了一种碰撞关系。Damron等[12]认为MGA不但是三阴型乳腺癌的前驱病变，也是腔缘型乳腺癌前驱病变的观点，笔者并不认同。

3.3 鉴别诊断MAG需与硬化性腺病、旺炙性腺病、小管癌及低级别浸润性导管癌等相鉴别。特别是非典型MGA浸润性生长，单层细胞排列与小管癌及低级别浸润性导管癌的鉴别充满挑战。一方面小管癌及低级别浸润性导管癌背景上具有促结缔组织间质反应；另一方面免疫组化标记在鉴别诊断上起到了重要提示和决定诊断的作用。因MGA及非典型MGA极其罕见，在临床病理诊断实践中，当遇到类似于小管癌的病变出现ER、PR及HER-2三阴性表型时，均应加做S-100、p63及低分子量CK来除外MGA病变可能。

3.4 治疗及预后乳腺MGA多为乳腺切检标本中偶然发现的罕见病变。临床上MGA及非典型MGA均需将病变完整切除，术后临床随访。MGA相关性或起源于MGA的三阴型乳腺癌，尚缺乏统一的认识和处理标准；此种MGA相关性三阴型乳腺癌是否有特殊的生物学行为及预后，需要更多相关病例的观察与研究。