1-氯-3,3,3-三氟丙烷应用研究

徐卫国 张建君,2

(1.浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023；2.含氟温室气体替代及控制处理国家重点实验室, 浙江 杭州 310023)

0 前言

1-氯-3,3,3-三氟丙烷(HCFC-253fb)英文名为3-chloro-1,1,1-trifluoropropane，CAS号460-35-5，密度(25 ℃)1.29 g/cm3，沸点46 ℃/101.3 kPa，分子式C3H4F3Cl，分子质量132.5，标准生成焓191.0±0.2 kCal/mol。

具有工业化价值的1-氯-3,3,3-三氟丙烷的制备路线有2条。一是浙江三环化工有限公司[1]报道的四氯化碳路线，具体步骤：1)在引发剂的作用下，四氯化碳与乙烯进行调聚反应得到1,1,1,3-四氯丙烷，四氯化碳的转化率在75%以上，1,1,1,3-四氯丙烷的选择性在80%以上；2)在催化剂的作用下，1,1,1,3-四氯丙烷与无水氢氟酸进行液相氟化反应得到1-氯-3,3,3-三氟丙烷，收率在65%以上。二是山东东岳化工有限公司[2]报道的三氟甲烷(HFC-23)路线，具体步骤：1)以活性炭为催化剂，三氟甲烷和氯气在固定床反应器中发生催化氯化反应得到三氟氯甲烷，三氟甲烷转化率85%，三氟氯甲烷选择性90%；2)以铁钼为催化剂，三氟氯甲烷和乙烯在固定床反应器中发生调聚反应得到1-氯-3,3,3-三氟丙烷，三氟氯甲烷转化率88%，1-氯-3,3,3-三氟丙烷选择性91%。以下详细介绍了HCFC-253fb的应用情况。

1 制备含氟烃

3,3,3-三氟丙烯(HFO-1243zf)是可用于制造用作液压流体的硅氧烷或作为制备2,3,3,3-四氟丙烯(HFO-1234yf)的中间体化合物。HFO-1234yf有多种应用，诸如用于高温热泵、有机朗肯循环中的制冷剂，用作灭火/灭火剂、推进剂、发泡剂、溶剂和/或清洁流体。

2018年，美国科慕公司[3]提供了一种制备3,3,3-三氟丙烯的方法，该方法包括使1-氯-3,3,3-三氟丙烷与碱在含水溶剂组分中反应，其中反应在不存在相转移催化剂的条件下进行。消除相转移催化剂和有机溶剂组分的使用降低了脱卤化氢反应的成本和复杂性。将质量分数为12%的NaOH水溶液195 g和1-氯-3,3,3-三氟丙烷10 g加入400 mL高压釜中并加热至60 ℃。在60 ℃时，以1 000 r/min转速搅拌反应混合物。在约2.5 h内，压力从0.70 MPa持续增加至0.78 MPa，待反应器的压力稳定后，将反应混合物再搅拌1.5 h。经GC/MS分析，以质量分数计，产物中含有98.45%的HFO-1243zf，1.35%的HCFC-253fb，0.15%的2-氯-3,3,3-三氟丙烯(1233xf)以及0.05%的其他组分。HCFC-253fb的转化率约为98.5%。

2016年，Mexichem Amanco Holding公司[4]报道在氢化催化剂存在下，1-氯-3,3,3-三氟丙烷与氢接触以制备1,1,1-三氟丙烷(HFC-263fb)。在Inconel管式反应器中装入2.0 g 1% Pt/Al2O3(氧化铝负载铂)催化剂，在200 ℃氮气(90 mL/min)下干燥90 min，200 ℃氢气(5 mL/min)预处理60 min。维持温度200 ℃，分别通入氢气(5 mL/min)和氮气(60 mL/min)组成的混合气以及HCFC-253fb(5 mL/min)进行反应。经气相色谱(GC)分析，以物质的量分数计，反应气含有84.00%的HCFC-253fb，14.10%的HFC-263fb以及0.98%的HFO-1243zf。

以3,3-二氯-1,1,1-三氟丙烷为原料制备五氟丙烷(HFC-245fa)是一种工艺简单且成本低廉的方法。HFC-245fa脱氟化氢制备1,1,1,3-四氟丙烯(HFO-1234ze)的方法被认为最有工业化前景。2013年，巨化集团技术中心[5]开发了1-氯-3,3,3-三氟丙烷光氯化反应制备3,3-二氯-1,1,1-三氟丙烷的工艺，具有转化率高、选择性好、消耗低、易工业化生产等优点。在1 L釜式反应器中加入4.2 mol 1-氯-3,3,3-三氟丙烷，在强度为200 Lux的可见光照射下，以0.07 mol/min的速率通入氯气进行连续光卤化反应，反应温度控制为20 ℃，通入氯气1 h(共通入4.2 mol)后结束反应，收集反应产物，并将反应产物水洗、碱洗、精馏即得到3,3-二氯-1,1,1-三氟丙烷，选择性95.2%，转化率97.7%。

2011年，巨化集团公司[6]公开了一种在相转移催化剂的作用下，并/或在极性质子惰性的酮类溶剂中，1-氯-3,3,3-三氟丙烷与碘化钠或碘化钾发生卤素交换反应合成1,1,1-三氟碘丙烷的方法。在 1.0 L反应釜中加入2 g相转移催化剂18-冠-6,3 mol 1-氯-3,3,3-三氟丙烷，2 mol碘化钠和500 mL环己酮后，密封反应釜。开动搅拌，将反应釜升温至110 ℃, 并恒温反应3 h。反应物经过滤、精馏得到1,1,1-三氟碘丙烷，基于碘化钠收率为95.8%。

2 制备含氟中间体

2019年，浦拉司科技(上海)有限责任公司[7]报道以1-氯-3,3,3-三氟丙烷为起始原料，通过格氏试剂与DMF分步法制备得到4,4,4-三氟丁醛，随后采用硼氢化盐还原得到4,4,4-三氟丁醇，反应见图1。中间体4,4,4-三氟丁醛稳定性不好，不能长期贮存。4,4,4-三氟丁醛与饱和亚硫酸氢钠反应生成的α-羟基磺酸钠固体可以长时间保存，在使用时用稀盐酸再把醛游离出来。产品4,4,4-三氟丁醇在蒸馏过程中容易自身分解焦油化，采用反应体系中加入硼酸三甲酯进行醇交换蒸馏纯化后，再次进行水解将产品游离出来后得以纯化。

图1 三氟丁醇的制备路线

2011年，巨化集团公司[8]报道了在相转移催化剂的作用下，在溶剂中先由1-氯-3,3,3-三氟丙烷与羧酸的碱金属盐反应，合成羧酸的3,3,3-三氟丙基酯，随后采用碱金属氢氧化物将其水解，得到3,3,3-三氟丙醇。该方法具有工艺流程短、原料成本低的明显优势。

2010年，巨化集团公司[9]公开了一种4,4,4-三氟丁腈的合成方法。在相转移催化剂的作用下，在极性质子惰性溶剂中，由1-氯-3,3,3-三氟丙烷与氰化钠或氰化钾反应合成4,4,4-三氟丁腈，反应温度为20～150℃，催化剂与1-氯-3,3,3-三氟丙烷物质的量比为0.005 ∶1.000～0.200 ∶1.000，1-氯-3,3,3-三氟丙烷与氰化钠或氰化钾物质的量的比为10 ∶1～1 ∶1，氰化钠或氰化钾在溶剂中的物质的量浓度为0.1～5.0 mol/L。该发明具有工艺流程短、原料成本低的优势。

2019年，中化蓝天集团有限公司[10]公开了一种三氟乙酸三氟丙酯的制备方法，所述方法包括三氟乙酸盐与1-氯-3, 3, 3-三氟丙烷反应得到三氟乙酸三氟丙酯。本发明提供的制备方法具有原料路线新颖、反应原料易得、工艺简单、收率高和三废量少的优点。

3 制备含氟药物

坎格瑞洛(Cangrelor)是由美国麦迪逊医药公司(The Medicines Company)研发的新型P2Y12受体拮抗剂，用于避免成人患者在经皮冠状动脉介入治疗过程中因凝血造成的冠状动脉堵塞。欧洲药品管理局、美国食品药品监督管理局分别于2015年3月和6月批准了坎格瑞洛用于临床治疗。2018年，印度MSN Laboratories Private Limited[11]报道了以2-(6-氨基-2-巯基-4,5-二氢-嘌呤-9-基)-5-羟甲基-四氢呋喃-3,4-二醇为起始原料，经8步反应制备得到坎格瑞洛，反应见图2。

图2 坎格瑞洛的制备路线

位于美国加利福尼亚州的基因泰克公司(Enentech Inc)和位于美国马萨诸塞州的星座制药股份有限公司(Constellation Pharmaceuticals Inc)于2016年联合开发了用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物[12]。例如，在碱作用下，3-溴-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲基叔丁酯(1a)与1-氯-3,3,3-三氟丙烷反应生成3-溴-1-(3,3,3-三氟丙基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲基叔丁酯(1b)。1b先与三氟乙酸反应，再与三乙胺和乙酸酐的混合物反应得到1-(3-溴-1-(3,3,3-三氟丙基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(1c)。最后，以1,4-二氧六环为溶剂，叔丁醇钠为碱，[1,3-双(2,6-二-3-戊基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶)二氯化钯为催化剂，1c与3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺反应得到1-[3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基氨基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,4,6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮(1)，反应见图3。

图3 4,5,6,7-四氢-1H吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺化合物合成路线

2015年，韩国巴斯德研究所(Institut Pasteur Korea)发明了用于治疗病毒性疾病，特别是丙型肝炎病毒(HCV)的小分子化合物[13]。该化合物(2)由[2-吡咯-1-基-6-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-基]-甲胺(2e)和2-三氯甲氧基羰基氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-羧酸叔丁酯(2g)反应得到，反应见图4。2e可由1-哌啶-4-酮(2a)为起始原料，经4步反应得到。2g则由2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-羧酸叔丁酯(2f)与双光气反应得到。

图4 治疗丙型肝炎病化合物的合成路线

2015年，美国福马疗法公司(Forma Therapeutics Inc)报道了通过(S)-1-(4-(环丙烷羰基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙酮和1-氯-3,3,3-三氟丙烷反应制备得到(S)-1-(4-(环丙烷羰基)-2-甲基-6-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙酮化合物，合成反应式如图5。该化合物可作为BET溴域抑制剂[14]，用于治疗癌症、发炎性疾病、糖尿病以及肥胖症。

图5 作为BET溴域抑制剂的苯并哌嗪化合物制备路线

2012年，北京韩美药品有限公司[15]公开了一种用于治疗肿瘤和/或炎症的香豆素类衍生物(3)。其制备过程为：起始原料3-(氯磺酰基)苯甲酸(3a)与环丙胺反应生成磺酰胺中间体(3b)，3b在还原剂的作用下被还原成相应的醇(3c)，3c与溴化试剂反应生成相应的溴代化合物中间体(3d)。乙酰乙酸乙酯先被氢化钠去质子化，随后与3d反应得到中间体(3e)，3e与2,4-二羟基氯苯在强酸脱水条件下反应生成香豆素类化合物中间体(3f)，3f与N,N-二甲基甲酰氯在碱性条件下反应生成化合物中间体(3g)，最后，3g与1-氯-3,3,3-三氟丙烷在碱性条件下反应生成最终产物3，反应见图6。

图6 香豆素衍生物制备路线

2010年，英国Cellzome公司[16]以3-甲基-4-硝基苯酚(4a)为起始原料，经醚化得到中间体2-甲基-1-硝基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯(4b)、还原得到中间体2-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯胺(4c)，最后与N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)-5-甲氧基苯基)甲基磺酰胺(4d)进行缩合反应制备得到嘧啶衍生物N-(2-((5-氯-2-((2-甲基-3-(3,3,3-三氟丙基)苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)甲基磺酰胺(4)，反应见图7。它可用作ZAP-70抑制剂，用于治疗或预防免疫、炎性、自身免疫、过敏性疾病和免疫介导的疾病。

图7 嘧啶衍生物类ZAP-70抑制剂制备路线

2000年，阿斯利康英国有限公司(AstraZeneca UK Limited)通过1-(4-苄氧基苄基)高哌嗪与1-氯-3,3,3-三氟丙烷反应制备得到1-(4-苄氧基苄基)-4-(3,3,3-三氟丙基)高哌嗪，反应见图8。它可作为选择性埃莫帕米抑制剂[17]，治疗神经系统疾病。

图8 选择性埃莫帕米抑制剂高哌嗪衍生物的制备

4 其他应用

2016年，华东理工大学[18]开发的N-(3,3,3-三氟丙基)-N-乙基-N′,N′-二甲基-2-硝基-3-(4-氰基噻吩-2-基)丙-1-烯二胺杀虫剂，化学稳定性更好，同时，对于抗性害虫具有更好的杀灭活性。其合成反应见图9。

图9 杀虫剂的合成

在染料激光器中，受激励光源的激发而产生可调谐激光的一种染料。染料激光器应用不同的激光染料产生不同波长的激光，用于光谱学和大气污染监测、同位素分离、特定光化学反应、彩色色全息照相以及疾病诊断治疗等方面。1990年，美国能源公司[19](US Energy)公开了一类新颖的染料，其对于染料层应用特别有效且稳定，激光发射波长在540～570 nm之间。其合成反应见图10。

图10 新型氟化激光染料的合成

2019年，重庆多次元新材料科技有限公司[20]以4-溴-6-氯-1,2,3,5-四羟基环己烷为起始原料，经3步反应制备得到多官能团嘌呤类化合物4-(6,8-二羟基-2-羟甲基-嘌呤-9-基)-6-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,3,5-四羟基环己烷，反应见图11。

图11 多官能团嘌呤类化合物的合成

上述多官能团嘌呤类化合物修饰纳米材料，能够大大提升超疏水纳米材料应用时的附着力，同时该化合物上还带有嘌呤基团，能够提升超疏水材料的耐久性。该化合物的羟基在酸或碱的催化下和纳米材料的羟基缩合形成疏水材料，利用上述性质可用本化合物修饰纳米氧化物材料得到超疏水材料，提升超疏水材料的耐久性；另外，该化合物上剩余的羟基可与建筑外墙材料上的羟基缩合形成氢键，进一步增强该化合物附着在建筑外墙的牢固性。

5 结语

1-氯-3,3,3-三氟丙烷可以通过脱氯化氢、催化加氢脱氯、光氯化以及卤素交换反应制备含氟烃，也可通过格氏反应、酯化反应及氰基化反应制备含氟中间体。由1-氯-3,3,3-三氟丙烷制备的含氟药物可用作P2Y12受体拮抗剂、CBP和/或EP300抑制剂、BET溴域抑制剂、ZAP-70抑制剂、选择性埃莫帕米抑制剂等。1-氯-3,3,3-三氟丙烷也可用来合成杀虫剂、激光染料等。