乳腺导管内癌MRI 动态增强特征与病理分级的相关性分析

周健 张曦 何妮 李姣 伍尧泮 许达生

乳腺导管内癌（ductal carcinoma-in-situ，DCIS），也称为管内癌或原位癌，指起源于乳腺末梢导管小叶单位的癌细胞克隆样增生并在乳腺导管管腔内聚集，是未侵犯管壁基底膜和周围间质的非浸润性乳腺癌［1］。DCIS 作为一种癌前病变，有进一步发展为浸润性癌的可能，不同组织学类型的DCIS 的生物学行为明显不同，有的可以长期保持原位癌状态，有的则可发展为浸润性癌，约25%～50% DCIS 病例可能进展为浸润性癌［2］。

目前被世界公认的DCIS 分类方法是根据乳腺导管内癌的核分级进行分类，乳腺导管内癌按细胞核形态分为低、中、高三个核级别［3］。有研究显示DCIS 的组织学分级是其预后一个重要因素［4］。Prasad 等［5］研究提示，高核级别乳腺导管内癌侵袭能力强，易向间质浸润，也易发生淋巴结转移。目前MRI 对乳腺浸润性癌诊断敏感性较高，相对于浸润性乳腺癌而言，MRI 对DCIS 的诊断方面尚无统一标准［6-11］。本文回顾性分析62 例DCIS的MRI 动态增强特征，并进一步分析其与病理分级的相关性，以提高乳腺DCIS 诊断的准确性，指导临床制定合理的个体化治疗方案。

资料与方法

1.一般资料

搜集中山大学肿瘤防治中心2016 年2 月～2019 年2 月，术前行MRI 动态增强检查，经大体标本术后病理证实的DCIS 患者62 例。均为女性，平均46 岁（24～72 岁）。59 例患者表现为乳房扪及肿块，其中伴3 例乳头溢液、2 例乳房胀痛、2 例Paget’s 病就诊。1 例以单纯乳头溢液伴乳头Paget’s病就诊。1 例因钼靶检查发现钙化行MRI 进一步评估。1 例表现为乳头内缩、乳房胀痛就诊。1 例既往有乳腺癌病史，1 例既往有乳腺纤维腺瘤病史。2 例有乳腺癌家族史。

2.影像检查方法

采用GE 3.0 T 超导磁共振扫描仪，双侧乳腺专用8 通道相控阵表面线圈。患者俯卧位，双臂上举，双侧乳房自然下垂。常规扫描序列与参数：平扫：横轴位FSE T1WI、T2WI-FS、扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）（b 800 s/mm2），TR 802 ms，TE 6.96 ms，层厚5.0 mm，层间距1.0 mm，反转角111°，视野340 mm×340 mm，矩阵384×288。轴面动态增强扫描：采用GE Vibrant 成像技术，T1WI-FS 扫描，TR 3.9 ms，TE 1.7 ms，层厚1.4 mm，无间隔，反转角5°，视野300 mm×350 mm，矩阵320×320。对比剂使用Gd-DTPA，剂量为0.1 mmol/kg，注射后开始连续无间隔扫描8 次，每时相扫描时间为60 s，总扫描时间480 s。采用高压注射器经手背静脉注入，注射流率2.5 ml/s，之后以同样的流率静脉注入15 ml 生理盐水冲洗导管内残留的对比剂。

在GE ADW 4.3 工作站上应用Functool 软件进行后处理。用3D-FSPGR T1WI-FS 横轴位动态增强扫描图像重组矢状位和冠状位。手动寻找病灶最大、增强最显著的部分为兴趣区，避开肉眼可辨的脉管、坏死、囊变区，测量增强后时间-信号强化曲线（time intensity curve，TIC）。

3.图像分析

MRI 图像均由2 名放射科医师（工作时间8年以上）在确定DCIS 但不知病理分级的情况下进行回顾性分析，若意见不一致则通过讨论取得共识。按照美国放射学院提出的乳腺影像报告与数据系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）标准［12］。

对病灶形态学和病灶动态增强后2 min 时期图像进行描述和分类，分为“非抱团样”线样分支状强化和“抱团样”线样分支状强化：“非抱团样”线样分支状强化，包括局灶性分布、非局灶性分布和段样分布的线样分支状强化；“抱团样” 线样分支状强化，包括结节样分布和肿块样分布的线样分支状强化。

时间-信号曲线（time-intensity curve,TIC）分为3 型，Ⅰ型（流入型，随时间的延长而继续强化，且大于早期强化最高点的10%），Ⅱ型（平台型，随时间延长呈平台改变，如有轻度升高或廓清，则变化在早期强化最高点10%范围之内，Ⅲ型（流出型，强化达峰值后信号强度迅速下降，范围大于峰值时的10%）［13］。4 例患者因数据缺失未绘制TIC。

4.病理检查

由2 名有经验的病理科医师对病变进行描述及诊断，并对其病理学分级，分为单纯性DCIS 及DCIS 伴浸润性癌，组织病理学上根据细胞核的异型程度、管腔内坏死、核分裂像和钙化将DCIS 分为分为高、中、低核级别，若意见不同则通过讨论取得共识。本研究将单纯性中、低核级别DCIS 定义为非高核级别组。

5.统计方法

采用SPSS 26.0 统计软件包对数据进行统计分析。用频数与百分比来描述分类变量，两组间比较采用卡方检验或者Fisher’s 精确概率法，P＜0.05 为具有统计学意义。

结果

病理分级：大体标本术后病理证实低核级别DCIS 4 例，中核级别DCIS 15 例，高核级别DCIS 19 例，DCIS 伴浸润性癌24 例。

病灶形态学和强化形式：（1）“非抱团样”线样分支状强化共21 例，其中局灶性分布2 例（9.5%），局灶性线样分支状强化是指向乳头的的沿乳腺导管走行的轨道样线样分支状强化（图1）。非局灶性分布13 例（61.9%），非局灶性线样分支状强化是指病变范围往往较大，呈尖端指向乳头的不规则形分布（图2）。段样分布6 例（8.6%），段样分布线样分支状强化是指病变累积多个乳腺小叶，尖端指向乳头，提示病灶累及整个导管束（图3）。（2）“抱团样”线样分支状强化共41例，其中结节样分布26 例（63.4%）（图4）。肿块样分布15 例（36.6%）（图5）。“非抱团样”线样分支状强化与“抱团样”线样分支状强化的区别：“非抱团样”的线样分支状强化灶，MRI 上为朝乳腺导管分布方向沿伸，“抱团样” 的线样分支状强化灶，MRI 上呈现为朝向方向多样。（3）TIC 呈Ⅰ型者11例（19.0%）（图6），Ⅱ型者27 例（46.6%）（图7），Ⅲ型者20 例（34.4%）（图8）。

MRI 动态增强非高核级别DCIS 组、高核级别DCIS 组“非抱团样”及“抱团样”线样分支状强化均与DCIS 伴浸润性癌组有统计学差异（P＜0.05），非高核级别DCIS 组与高核级别DCIS 组MRI 动态增强特征无统计学差异（P＞0.05）（表1）。非高核级别DCIS 组、高核级别DCIS 组I 型强化曲线与DCIS 伴浸润性癌组具有统计学差异（P＜0.05），II、III 型曲线各组间无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

非高核级别DCIS 组、高核级别DCIS 组及DCIS 伴浸润性癌组三组患者发病年龄、是否绝经、肿瘤大小分类均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。非高核级别DCIS 组、高核级别DCIS 组均未见同侧腋窝淋巴结转移。DCIS 伴浸润性癌组13 例（54.2%）伴同侧腋窝淋巴结转移。非高核级别DCIS 组、高核级别DCIS 组同侧腋窝淋巴结转移发生率均显著低于DCIS 伴浸润性癌组（P＜0.05）（表1）。

大体标本术后病理提示非高核级别DCIS 组脉管内癌栓发生率显著低于DCIS 伴浸润性癌组（P＜0.05）（表2）。三组患者神经束侵犯、粉刺样坏死发生率及雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、Ki-67%表达均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表1 DCIS 患者MRI 强化特征与病理分级

表2 DCIS 患者病理特征与病理分级的关系

讨论

病理上乳腺癌大多数起源于乳腺中、小导管的上皮细胞，并在局部形成导管内癌（或称导管原位癌）。始发期就是指局部刚形成导管内癌的时段。临床实践中笔者观察到，导管内癌始发后有三种演变途径：（1）管內浸润或纵向浸润，始发后的导管内癌可以在相当长的时间內，一直沿导管分布的方向保持在导管系统內浸润进展，而不突破导管壁的基底膜向外浸润。笔者把这种浸润进展途径的影像表现称为管內浸润。由于导管内癌多数是多血供肿瘤，故在MRI 增强扫描上癌瘤仿照了导管系统的形态，而呈线样分支状强化（线样分支的轴位像则呈小点样）。（2）管外浸润或横向浸润，始发后的导管内癌可以一开始就突破导管壁的基底膜向外浸润进展。笔者把这种浸润进展途径的影像表现称为管外浸润，在MRI 增强扫描上呈直径大于等于5 mm 的结节状或肿块样实性强化。（3）管內外双向浸润或纵横双向浸润，始发后的导管内癌可以一开始（或很早）就在纵、横两方向同时浸润进展。笔者把这种浸润进展途径的影像表现称为管內外双向浸润，在MRI 增强扫描上呈小结节状实性强化灶和与其对接（或紧靠）的、强化程度相似的线样分支状强化共存的表现。上述三种演变途径中，只有管內浸润的途径能使癌瘤保持在导管内癌的状态。临床实践及文献报道中［6-11,14,15］，笔者注意到同样是导管内癌，其MRI动态增强强化形态虽然都是线样分支状强化，但却有多种形态的线样分支状强化表现，可归纳为两大类：（1）“非抱团样”线样分支状强化，常见有3 种表现，包括局灶性线样分支状强化；非局灶性线样分支状强化；段样分布的线样分支状强化。（2）“抱团样”线样分支状强化，常见有两种表现，包括分布的线样分支状强化和肿块样分布的线样分支状强化。

与乳腺DCIS 预后有关的因素中，DCIS 的病理级别是重要的一个影响因素［5,16］。病理上DCIS分为低核级别、中核级别和高核级别，其中高核级别DCIS 恶性度最高，中核级别、低核级别的恶性度逐步降低。在临床工作中发现术前穿刺病理提示低、中核级别导管内癌，大体标本术后病理证实为高核级别导管内癌或伴微浸润、浸润性癌。由于临床上无浸润的乳腺导管内癌，与有浸润的导管癌的治疗方案不同。因此，术前或术中经穿刺活检病理报告低、中核级别DCIS 的病例中，就有可能为高核级别或存在浸润性癌，如果医学影像能找到DCIS 合并浸润性癌的征象，并在术前告知临床医师，将有助于治疗方案的制定，从而降低术后复发的可能性。

由于乳腺导管内癌大多数是多血供肿瘤，因此，探讨导管内癌应以MRI 增强表现为重点。观察增强后病变的MRI 形态，应以增强早期（2 min）为宜，过早或过迟都不利于观察。因为过早对比剂还未充分进入病灶，过迟（延迟期）则常因癌变导管之间的纤维腺体或增生腺体强化，掩盖病变原来的形态而导致误判。研究结果提示DCIS 伴浸润性癌的MRI 动态增强特征以“抱团样”线样分支状强化多见（24 例中见22 例），病变可小可大，小的约1～2 cm，多呈结节样的线样分支状强化；大的可达到4 cm，呈肿块样的线样分支状强化。手术病理低核级别DCIS MRI 动态增强强化表现：4例均表现为“非抱团样”的局灶性线样分支状强化。MRI 动态增强非高核级别DCIS、高核级别DCIS 中“非抱团样”线样分支状强化发生率均显著高于DCIS 伴浸润性癌（24 例中仅见2 例）。但是，笔者发现非高核级别DCIS 与高核级别DCIS MRI 动态增强“非抱团样”及“抱团样”线样分支状强化无明显统计学差异。刘春玲等［6］、姜婷婷等［7］认为病变的形态特点与核级别无关，与研究结果一致。Rahbar 等［17］研究发现段样强化和导管样强化对DCIS 的诊断特异度96%。Morakkabati-Spitz等［18］报道，MRI 动态增强表现与不同核级别相关，高核级别DCIS 更易出现恶性病变的强化模式，而非高核级别则很少出现。DCIS 伴浸润性癌癌细胞通常突破基底膜浸润周围组织，一般浸润范围较大，因此可常表现为“抱团样”的线样分支状强化。这提示今后临床工作中可重点观察是否是“非抱团样”，还是“抱团样”线样分支状强化。本研究非高核级别DCIS 与高核级别DCIS 组患者MRI 动态增强“非抱团样”及“抱团样”线样分支状强化不存在有意义的差别，或许是由于不同病理医师在级别划分上存在差异或只对部分标本取材，导致MRI 上高级别与中级别之间，或中级别与低级别之间产生了征象重叠。因此，开展不同级别DCIS的MRI 征象研究，必须由固定的病理专家和固定的MRI 专家共同协作，对大体（而不是部分）手术切除标本作全面对比检查，才能获得真实的结果。

本研究结果提示非高核级别DCIS 组大体标本术后病理脉管内癌栓发生率显著低于DCIS 伴浸润性癌组，脉管内癌栓通常意味着更高的浸润性癌和肿瘤局部复发可能，与文献报道相呼应。此外，DCIS 伴浸润性癌组患者腋窝淋巴结转移发生率显著高于低、中、高核级别DCIS 组。

Neubauer 等［19］研究发现，MRI 动态增强模式与不同核级别相关。姜婷婷等［7］研究发现非高核级别组DCIS 更易出现流入型曲线。刘春玲等［6］发现乳腺恶性疾病TIC 常表现为平台型和流出型，约占73%（22/30）。笔者发现非高核级别DCIS、高核级别DCIS 流入型强化曲线发生率均显著多于DCIS 伴浸润性癌，DCIS 伴浸润性癌表现的平台型和流出型占100%（24/24），高核级别与低核级别DCIS 的形态特征和动态增强曲线不存在明显差异，与Raza 等［20］研究结果一致。

研究的局限性：（1）研究为回顾性分析，所有患者均住院行外科手术，大多数患者临床表现为发现乳腺肿块后就诊，可能存在选择偏倚。（2）样本数量较少，以低核级别明显，可能会影响统计结果的准确性。（3）放射科医师对DCIS 动态增强特征的分类存在较强的主观性。

综上所述，MRI 动态增强非高核级别DCIS 及高核级别DCIS 主要表现为“非抱团样”的线样分支状强化，DCIS 伴浸润性癌则主要表现为“抱团样”线样分支状强化，DCIS 伴浸润性癌TIC 常为平台型及流出型。乳腺DCIS 的MRI 动态增强特征具有相对特异性，可提示病理核分级，在一定程度上可预测DCIS 是否伴浸润性癌。