多囊卵巢综合征中胰岛素抵抗的诊断与治疗方法

陈诚，张秋菊，钱卫平

(北京大学深圳医院生殖医学科，深圳 518000)

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性最常见的生殖内分泌疾病，主要表现为性腺轴功能紊乱、高雄激素血症、胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)和代偿性高胰岛素血症、脂质代谢异常以及远期并发症，如心血管疾病、2型糖尿病(T2DM)、子宫内膜癌等[1]。PCOS的发病率为5.5%～16.0%，发病率范围差异如此大，可能是由于种族、环境的差异，也可能是由于PCOS诊断标准的不同所造成的[2]。大部分PCOS患者存在胰岛素敏感性下降，代偿性分泌过多的胰岛素，高水平的胰岛素促进雄激素分泌、导致卵泡发育受阻以及代谢紊乱，在PCOS发病机制中起关键作用。然而，目前缺乏准确且简便的诊断IR的方法。本文主要综述IR在PCOS中的作用，IR的诊断方法及治疗策略。

一、PCOS的诊断标准

Stein和Leventhal首次将双侧卵巢多囊样改变与月经紊乱联系起来，详细描述了7个病例，发现主要病理表现为子宫内膜增生、多个小卵泡发育停滞、黄体缺失，用雌激素治疗无效、手术切除部分卵巢皮质可以改善月经和生育情况，这种疾病当时被称为Stein-Leventhal综合征，即后来的PCOS[3]。

目前，PCOS的诊断标准主要有3个[2]，即1990年的NIH标准、2003年的鹿特丹标准和2006年的高雄协会标准，最早的是1990年NIH标准，包括高雄激素血症和稀发排卵。2003年鹿特丹标准为：(1)稀发排卵或无排卵；(2)高雄激素血症的临床或生化表现；(3)卵巢多囊样改变；以上三个症状中符合两条即可诊断，由此PCOS有了4种类型(经典型、NIH型、排卵型和正常雄激素型)。2006年高雄协会标准为：(1)必须有高雄激素血症；(2)稀发排卵和卵巢多囊样改变；以上两个症状二选一即可。由此看出鹿特丹标准涵盖的范围最宽泛。2011年，中国PCOS诊断标准提出月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断PCOS的必需条件，另外需符合下列两项中的一项：(1)高雄激素临床表现或高雄激素血症；(2)超声下卵巢多囊样改变[4]。所有的诊断标准都要排除引起高雄激素血症的其他疾病。目前发表文献最多、得到更多专家认可的是2003年的鹿特丹标准。2018年，一份由71个国家的专家达成的共识也更倾向于使用鹿特丹标准诊断PCOS[5]。

二、PCOS的发病机制

PCOS的病理生理机制复杂，病因涉及遗传、神经内分泌、环境等多方面因素，至今未完全阐明。Chen等[6]通过全基因组关联分析(GWAS)发现与PCOS高度相关的基因有LHCGR、FSHR、C9orf3、THADA、DENND1A、YAP1、RAB5B5、HMGA2、TOX3、INSR。2015年，欧洲的两个GWAS研究发现与PCOS相关的可能基因有GATA4/NEIL2、FSHB、C9orf3、ERBB4、RAD50、THADA、KRR1、YAP1[7-8]。研究发现，75% PCOS患者存在LH水平升高，94% PCOS患者存在LH/FSH比值升高[9]。根据两细胞两促性腺激素理论，LH作用于卵泡膜细胞，水平升高可以促进雄激素分泌；FSH水平降低，会导致卵泡发育停滞，卵泡成熟障碍，卵巢出现多囊样改变，卵巢无排卵则无规律月经来潮，进而缺乏孕激素对下丘脑的有效负反馈。垂体LH和FSH分泌受下丘脑分泌的促性腺激素释放激素(GnRH)控制，增加GnRH脉冲频率可以促进LH分泌，减慢GnRH脉冲频率则有利于FSH分泌，PCOS患者GnRH脉冲频率增加[9]。然而PCOS患者GnRH脉冲频率增加的具体机制不明，可能由于性激素对GnRH神经元的负反馈通路受损所致。

三、PCOS与IR

PCOS会影响女性的一生，青春期主要表现为月经紊乱，育龄期体现在生育问题，随着年龄增长，逐渐向代谢问题转变[10]。早期识别PCOS至关重要，而且不同阶段的关注重点不同，需要长期健康管理。

1980年，Burghen和同事首次发现PCOS患者血胰岛素水平升高，于是人们开始关注PCOS患者的代谢问题。IR和高雄激素血症在PCOS发病机制中起关键作用，但究竟是高雄激素血症导致高胰岛素血症，还是高胰岛素血症导致高雄激素血症，目前存在争议[11]。胰岛素主要通过磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路发挥作用[12]。胰岛素作用于卵泡膜细胞上的受体，可放大LH作用，促进雄激素分泌，同时胰岛素可以抑制肝脏性激素结合蛋白(SHBG)的合成，增强睾酮的生物活性。亲代在孕期发生雄激素暴露，会使子代空腹血糖和胰岛素水平升高，IR发生率增加。

不同类型PCOS患者IR的发生率存在差异，经典型PCOS患者IR的发生率是80.4%，排卵型PCOS患者IR的发生率是65.0%，正常雄激素型PCOS患者IR的发生率仅38.1%[13]。肥胖PCOS患者更易发生IR，但体型偏瘦的PCOS患者并不一定不发生IR[14]。因此，究竟是肥胖导致的IR还是PCOS疾病本身引起的IR需要进一步研究。一项荟萃分析[15]将研究对象分为4组(肥胖+PCOS组、非肥胖+PCOS组、肥胖+非PCOS组和非肥胖+非PCOS组)，结果发现肥胖+PCOS组IR发生率最高，而非肥胖+非PCOS组胰岛素敏感性最高。另一项荟萃分析[16]发现，在排除体质量指数(BMI)、年龄、诊断标准的影响后，PCOS患者胰岛素敏感性低于对照组，随着BMI和年龄的增加，PCOS患者的IR越严重；排除BMI和诊断标准的影响后，年龄对IR的影响甚微，诊断标准对IR发生率的影响也不大；因此，PCOS本身容易导致IR，而肥胖加重IR。统计数据发现，PCOS患者糖耐量受损(IGT)和T2DM的发生率显著高于同年龄、同BMI的对照组，且随着年龄的增加，IGT和T2DM的发生率增加，平均每年有2%的PCOS患者从正常糖代谢进展为T2DM，16%从IGT进展到T2DM[17]。

准确地识别PCOS患者是否存在IR非常重要。一方面由于IR在PCOS的发病机制中发挥至关重要的作用；另一方面，存在IR的PCOS患者病情更加严重，远期并发症如T2DM、代谢综合征和心血管疾病的发生率更高，因此需要早诊断、早干预[18]。

四、IR的诊断方法

目前诊断IR的方法有很多种，但均存在局限性。有的方法非常准确，但是操作复杂；有的不够准确，但是无创，具有临床实用性。

高胰岛素正常血糖钳技术(Hyperinsulinemic euglycemic clamp，HEC)是检测胰岛素敏感性的金标准。其原理是先注射胰岛素使血胰岛素水平上升并维持在一个稳定水平，通常是100 μU/ml，然后再输入一定量的葡萄糖来中和胰岛素，使血糖维持在一个恒定的基础水平，在这种稳态情况下，葡萄糖输入的速率相当于全身所有组织对葡萄糖的摄取，因此可以用来测量组织对胰岛素的敏感性。但是这种方法费时、费力、昂贵且需要技术支持，目前应用较少。由此衍生出一系列根据空腹、餐后的血糖和胰岛素水平来评估胰岛素敏感性的方法。

稳态模型HOMA可以评估胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能。HOMA指数越高说明胰岛素敏感性越低，文献报道的参考值有2.1、2.5、2.7和3.8。胰岛素敏感性定量指数(QUICKI)是HOMA方程的一种简单变异型，能够提供一个恒定的、准确的胰岛素敏感性指数，有较高的阳性预测值，与胰岛素敏感性高度相关，简单、无创、便宜，广泛应用于临床研究中。

G/I比值，即空腹血糖与空腹胰岛素的比值，也可以用来评估胰岛素敏感性，G/I<7诊断胰岛素抵抗有87%的敏感性和89%的特异性，计算方法简单，临床实用性较强。

口服葡萄糖耐量试验(OGTT)广泛应用于检测糖耐量和T2DM，口服75 g葡萄糖，然后检测0 min、30 min、60 min和120 min的血糖水平，可以用来诊断空腹血糖受损、糖耐量异常和T2DM；若同时检测胰岛素水平，可以用来诊断IR。

频采样血糖耐量实验(FSIVGT)是一种间接诊断胰岛素抵抗的模型分析方法，静脉注射葡萄糖，然后输入胰岛素，3 h内多次采集静脉血，收集的数据用电脑程序MINMOD分析，得到胰岛素敏感性指数。

松田指数(Matsuda Index)是从OGTT衍化来的评估胰岛素敏感性的方法。此外，还有持续输注葡萄糖评估模型(CIGMA)、阿维尼翁指数(Avignon Index)、贝尔菲奥尔指数(Belfiore Index)、Stumvoll 指数、格特指数(Gutt Index)、Mari指数等。

Shahin等[19]用HOMA、QUICKI和松田指数三种方法检测了544个PCOS患者中IR的发生率，结果分别是37.7%、69.3%和75.8%，不同检测方法得到的结果存在较大的差异。Tosi等[20]将各种衍生评估方法与金标准HEC进行比较，总体而言，375个PCOS患者中用HEC检测IR发生率是74.9%，经典型PCOS糖代谢速率最低，IR发生率最高；各种衍生诊断方法与HEC均有较高的相关性，但均不能准确筛选出IR患者，其诊断的IR发生率较低，分别为HOMA 41.1%、G/I 48.3%、QUICKI 46.7%、Gutt指数35.6%、Stumvoll指数55.3%和松田指数59.4%。总体而言，各种衍生评估方法的特异性较高，但敏感性较低，阳性预测值能达到90%～96%，而阴性预测值仅36%～45%。换言之，用各种衍生评估方法诊断PCOS患者中IR的发生情况，很少发生误诊，但是经常发生漏诊。当然一个指标的敏感性和特异性取决于所选择的cut-off值，作者也用了不同的cut-off值来计算，结果并没有显著变化。

近年来，研究者发现一系列血清学指标与IR发生密切相关。促代谢因子可以促进胰腺β细胞的再生和增殖，有利于胰岛素的分泌，且在IR动物模型中表达水平显著升高。在葡萄糖耐量正常、空腹血糖受损、糖耐量受损和T2DM患者中，促代谢因子水平与HOMA、QUICKI、Gutt指数、松田指数均显著相关[21]。脂肪组织具有内分泌和代谢作用，可以分泌多种具有生物活性的脂肪因子，如瘦素和趋化素。瘦素主要作用于下丘脑，参与能量代谢，在许多代谢性疾病的发生发展过程中发挥重要作用。研究发现，在排除BMI的影响后，可溶性瘦素受体与IR呈显著负相关[22]。趋化素作为一种新的脂肪因子，可参与能量代谢、炎症、脂肪形成等多种生理过程。PCOS患者血清趋化素水平显著升高，与IR呈显著正相关，可以作为IR潜在的生物标志物，而且通过干扰RNA敲低了趋化素样受体-1后发现IR有所改善[23]，但是否具有潜在的治疗价值有待进一步研究。

其他研究较多的用来诊断IR的血清学标志物还有接吻素、鸢尾素、胃饥饿素、纤溶酶原激活物抑制剂-1、半乳糖凝集素-3、分泌型卷曲相关蛋白4和血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)等[24-26]。检测血清学标志物操作简便、无创、无副作用，同时还可以预测PCOS患者远期代谢综合征和心血管疾病发生风险，但是血清学标志物特异性较差，不能排除其它代谢因素的影响。此外，一项来自非洲国家的研究[27]表明，在人体测量指标如优势手腕围、非优势手腕围、臀围、BMI、腰臀比、腰围身高比中，非优势手腕围与IR有更好的相关性，其ROC曲线下面积是0.72，cut-off值是16.3 cm，可以作为快速判断IR的指标之一。

五、PCOS伴IR患者的治疗策略

PCOS患者中肥胖的发生率较高，且肥胖PCOS患者更易发生IR，代谢综合征的表现也更加明显。因此，PCOS患者的首要治疗策略就是减轻体重。2018年国际上PCOS的评估和治疗指南[5]指出：改善生活方式是推荐所有类型PCOS患者采用的一线治疗方法，减轻5%体重即可显著改善胰岛素敏感性、降低睾酮水平、改善月经和生育情况。Cutler等[28]研究了PCOS患者的饮食结构，发现与对照组比较，PCOS患者饮食的总热量和运动量并没有显著差别，而食物中纤维素、镁含量显著降低，糖含量显著升高。限制能量的低糖饮食可以显著改善胰岛素敏感性，其效果与非PCOS的单纯肥胖患者相当。经过6个月的饮食治疗，肥胖PCOS患者的月经周期和高雄激素血症的表型也有明显好转[29]。一项纳入19个试验的荟萃分析[30]表明，饮食可以显著改善IR和体脂含量及分布，适宜高血压患者的饮食(DASH)和限制热量的饮食是最佳的选择，而且坚持时间越长，效果越显著。此外，每天30 min、每周5 d的运动量同样能够显著改善IR，改变身体脂肪分布，降低心血管疾病发生风险[31]。运动对PCOS患者非常重要。Patten等[32]的研究表明每周至少需要120 min的高强度运动才能获得良好的效果，但往往很难坚持。

众所周知，胰岛素增敏剂可以改善PCOS患者排卵障碍的症状、改善IR、降低雄激素水平，目前临床上最常用的药物是二甲双胍。二甲双胍主要通过抑制肝脏的糖原异生，增加脂肪组织、肌肉组织对胰岛素的敏感性来发挥作用。经过口服二甲双胍3～6个月的治疗，PCOS患者IR情况显著下降[33-34]，但其具体机制需要进一步研究。

二甲双胍治疗IR的缺点就是消化道副反应严重，部分患者不能耐受。因此，最新的药物研究目标转向人体本身存在的小分子物质，如胰岛素信号通路中的第二信使——肌醇。研究表明PCOS患者和糖尿病患者血中肌醇水平下降[35]。研究较多的两种亚型为Myo-肌醇(MI)和D-手性肌醇(DCI)，两者均可作为二甲双胍的替代药物，无论单用还是联合应用MI和DCI均可显著改善PCOS患者的内分泌和代谢参数[36]。肌醇的补充方法是每天口服500～1 200 mg，治疗时间6～25周不等。一项随机双盲对照实验[37]表明，肌醇调节剂可以显著改善PCOS患者的胰岛素敏感性、排卵情况和血清雄激素水平，且安全无副作用，但需要进一步大样本对照研究，制定临床上不同疾病特征的治疗策略。

西他列汀(TECOS)是FDA批准的第一个用于治疗T2DM的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，与二甲双胍联合治疗效果优于单用二甲双胍。研究表明，联合治疗通过抑制PI3K/AKT-DNMT1通路诱导lncRNA H19表达，进而改善生殖内分泌环境、卵巢排卵情况和IR[38]。噻唑烷二酮类，如吡格列酮，虽然可以提高PCOS患者对胰岛素的敏感性，但由于副作用严重，目前不作为治疗PCOS的常规推荐药物，且孕妇不宜使用。

氧化应激参与了PCOS的发病机制，因此抗氧化治疗可能有效[39]。硫辛酸是一种生物抗氧化剂，联合应用肌醇和α-硫辛酸可以改善PCOS患者的内分泌和代谢指标，包括胰岛素敏感性[40]。维生素D缺乏与PCOS患者代谢异常，尤其是与IR具有相关性，补充维生素D可以改善胰岛素敏感性。然而，一项荟萃分析发现，虽然PCOS患者血清维生素D水平显著低于对照组，但补充维生素D对PCOS的代谢和内分泌特征无显著改善作用[41]。Jamilian等[42]推测可能是由于补充剂量和时间不够导致的，他们比较了不同剂量维生素D治疗PCOS的效果，发现与每天补充1 000 IU的维生素D相比，每天补充4 000 IU的维生素D，且连续补充12周可以显著降低空腹胰岛素水平、HOMA指数、血清睾酮水平和游离睾酮指数。

动物实验研究表明，将正常大鼠的棕色脂肪组织移植至脱氢表雄酮(DHEA)诱导的PCOS大鼠模型的皮下，可以显著改善月经周期和胰岛素敏感性；同时，棕色脂肪组织的移植可以激活内源性棕色脂肪组织，增加血液循环中的脂联素[43]。脂联素参与全身的能量代谢和卵巢生理功能调节过程。同样，注射脂联素蛋白可以显著改善PCOS的表型。因此从理论上而言，棕色脂肪组织移植可以作为PCOS的治疗策略，但在临床较难应用。

综上所述，IR在PCOS的发病机制中发挥重要作用，然而，目前临床上缺乏准确且简便易行的诊断IR的方法，后续研究应该尽量弥补这一空缺，以便准确识别PCOS患者中IR的情况，从而进行有针对性的治疗。