子宫内膜上皮内瘤变的手术治疗

邓鑫，刘海元

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科,国家妇产疾病临床研究中心，北京 100730)

据报道，2018年全球新发子宫内膜癌病例382 069例，新增死亡病例89 929例[1]。近年来，子宫内膜癌的发病率逐渐年轻化。据报道，40岁以下的患者约占所有内膜癌患者的5%，其中有超过70%的患者确诊前尚未生育[2]，这部分患者的生育愿望非常强烈。因此，子宫内膜癌的保育治疗一直是研究重点。2020年世界卫生组织(WHO)将子宫内膜增生分为两类：无非典型性增生和非典型性增生/子宫内膜上皮内瘤变(EIN)[3]。EIN[4]是子宫内膜癌的癌前病变，大部分患者表现为子宫异常出血。有研究发现，WHO分类系统和主观EIN分类系统具有相似的预后价值。然而，EIN标准似乎更敏感，因此更适合于选择需要治疗的女性[5]。病理学诊断为EIN的患者接受子宫切除术时约40%～43%并发子宫内膜癌[6-7]。EIN治疗的选择需要综合病变严重程度、患者生育要求及进展为子宫内膜癌的风险，具体方法包括药物治疗和手术治疗。传统的治疗多采用药物治疗，即孕激素疗法，但孕激素的治疗周期长，不良反应较多，且容易复发。手术治疗多用于孕激素治疗无效或同时存在子宫内膜癌的患者，一般进行全子宫切除术。但随着患者生育需求的增加，越来越多的人要求保留生育功能。

一、宫腔镜诊刮术

宫腔镜能直接观察宫腔形态，对可疑病灶进行直视下活检，有助于发现较小的或早期病变。在以往的治疗中，宫腔镜多用来诊断或评估非手术治疗的疗效。分段诊刮是诊断子宫内膜癌的常用方法。在子宫内膜癌的保守治疗中，诊刮在获取病理组织的同时还能刮除病灶。由于诊刮具有盲目性，超过50%的患者不能完成全面的诊刮，漏诊率很高[8]，约15%的内膜癌患者因漏刮而漏诊[9]。而宫腔镜诊刮较盲刮的诊断准确率更高。Agostini等[10]发现，宫腔镜在子宫内膜非典型性增生患者中对腺癌的漏诊率仅为6%。宫腔镜诊刮术不仅可以提高病理诊断的准确率，还能在宫腔镜直视下去除病灶，同时避免损伤病灶周围正常内膜。目前宫腔镜诊刮还用于监测子宫内膜增生和内膜癌治疗效果，一般推荐在药物治疗后每3～6个月进行宫腔镜下活检评估病变内膜情况[11]。

二、子宫内膜消融术

子宫内膜消融术主要是通过物理或化学的方法破坏或切除子宫内膜及浅肌层以防止内膜再生，可用于治疗异常子宫出血[12]，这对渴望保留子宫或高危手术候选的患者是有益的，但该方法有严格的适应症。Moulder等[13]明确提出子宫内膜增生是消融术的禁忌症，治疗前需通过宫腔镜等检查对患者进行严格筛选，剔除子宫内膜病变及其他不适合此手术的患者。

三、宫腔镜电切术

宫腔镜电切术是采用连续硬膜外麻醉或全身麻醉，采用1.5%甘氨酸溶液为膨宫液、膨宫压力一般为70 mmHg，在宫腔镜直视下以5 mm的环形电极切除肿瘤或增生区域、病变附近的子宫内膜(4～5 mm)以及病变下浅肌层(切除肌层深度约2～3 mm)。

目前国内外已有一些关于宫腔镜手术治疗子宫内膜增生及早期子宫内膜癌的报道[2，14-24]。但是子宫内膜的再生能力很强，单纯的病灶切除容易引起复发，而与药物治疗相结合，不仅可以提高治疗的有效率，还能降低复发率，并减少不良反应。电切术有严格的适应症，包括以下几点：(1)组织学证实的子宫内膜不典型增生(ACH)或分化良好的无肌层浸润的雌激素相关的子宫内膜癌(EEC)G1期；(2)影像学检查无可疑宫外受累征象；(3)年龄<45岁；(4)有强烈的保留生育意愿；(5)无孕激素治疗或妊娠禁忌症；(6)未怀孕；(7)治疗依从性好。

2005年Mazzon等[20]报道了一例经宫腔镜下病灶切除联合口服孕激素治疗后完全缓解的子宫内膜癌病例，并首次提出宫腔镜下三步切除法(即切除病变、病变附近子宫内膜以及病变下子宫肌层)。该患者31岁，宫腔镜活检病理诊断为子宫内膜高分化腺癌，无肌层浸润和切缘浸润，FIGO分期IA期，雌孕激素受体均为阳性。患者拒绝切除子宫，在充分知情同意后进行了宫腔镜下子宫内膜癌切除+病变附近子宫内膜切除+病变下子宫肌层切除，术后经病理学证实切缘阴性且无肌层浸润。术后第5天开始口服甲地孕酮(160 mg/d)治疗6个月，3个月后宫腔镜内膜活检提示子宫内膜增生，6个月后宫腔镜内膜活检提示增生期子宫内膜伴一小簇腺瘤性子宫内膜增生，10个月后宫腔镜内膜活检提示阴性。随访33个月，随访结束时宫腔镜内膜活检结果显示阴性，超声提示内膜厚度正常，随访期间完成了生育。一项回顾性研究评估了36例接受宫腔镜下肿瘤切除术联合激素治疗的子宫内膜癌患者，治疗有效率为88.9%，复发率为11.1%[26]。一项包含3例子宫内膜癌的研究发现1例(4.3%)复发，在服用醋酸甲地孕酮6个月后出现子宫内膜不典型增生，继续接受了3个月的醋酸甲地孕酮治疗，达到完全缓解，再3个月后自然怀孕并足月分娩一个健康的婴儿，目前没有复发的证据[2]。Mazzon等[16]报道了6例IA期子宫内膜癌，宫腔镜电切术联合孕激素治疗的有效率达100%，随访期间无一例复发。

早在1999年就有报道指出，子宫内膜切除术治疗子宫内膜增生是有效的，研究包含了73例患者，切除深度为4～5 mm(包括2～3 mm子宫肌层)，随访9～87个月后，治疗有效率达93.2%(68/73)[28]。刘玉环等[15]提倡年轻、有生育要求、无法耐受子宫全切术的ACH患者首选宫腔镜电切术。他们报道了21例ACH患者经宫腔镜切除病灶及病灶下 2～3 mm 子宫肌层，治疗有效率达 83.33%，且术后无一例进展为子宫内膜癌。De Marzi等[2]报道了20例宫腔镜电切术后接受孕激素治疗的ACH患者，治疗有效率达100%，随访期间无复发病例。Tock等[25]进行了一项回顾性研究，共18例患者，其中EIN占50%(n=9)，中位年龄32.5岁(18～41岁)，中位随访时间为40.7个月(5～180个月)，所有患者在宫腔镜电切术后接受了GnRHa治疗3个月。在9例EIN患者中，7例(78%)达到完全治愈，2例(22%)治疗前后病情无变化，其中3例(33%)出现复发，4例(44%)成功妊娠。所有患者术后均未发现宫腔粘连，甚至在宫腔镜下进行的长期随访中也没有发现粘连。

传统的保留生育功能治疗多采用大剂量孕激素疗法。一项包含14项151例ACH的荟萃分析结果显示，大剂量孕激素治疗的有效率为86%，复发率为26%，活产率为26%[27]。而宫腔镜电切术联合孕激素治疗的治愈率为100%，复发率为14%，活产率为21.7%(其中15例还在尝试妊娠，2例因年轻尚不打算生育)[16]。与单纯服用孕激素的患者相比，接受手术加孕激素治疗的患者其治愈率明显提高、复发率明显降低[17]。虽然因为样本量较少，这种直接的比较在统计学上可能不具有太强的说服力。但这至少可以说明，宫腔镜联合孕激素是一种可行的治疗方法。黄永芳等[22]回顾分析了90例非典型增生患者的资料，将其分为实验组(宫腔镜联合孕激素治疗)和对照组(仅使用孕激素治疗)，实验组患者的总有效率为95.89%，高于对照组的71.43%，差异具有统计学意义(P<0.05)。Giampaolino等[29]回顾分析了69例患者(其中14例为EEC，55例为ACH)的临床资料，51例(92.7%)治愈，2例(3.9%)复发，10例(40%)成功妊娠，这和我们前面的结论一致。

目前电切术主要存在以下几个问题：(1)手术是否会引起宫腔粘连从而影响生育。宫腔粘连是宫腔镜手术的主要长期并发症，其发生率随手术类型、手术范围、手术适应证和患者年龄的不同而不同。2015年，De Marzi等[2]回顾了 23例45岁以下希望保留生育能力的患者的资料，其中3例(13%)为子宫内膜样上皮细胞G1期，20例(87%)为ACH，均在充分知情同意后进行宫腔镜手术，18例(78.3%)术后甲地孕酮160 mg/d治疗3个月，2例(8.7%)术后放置曼月乐，3例(13%)单纯性子宫内膜增生术后甲地孕酮20 mg/d治疗3个月，3例EC患者甲地孕酮160 mg/d治疗平均4个月后完全缓解，对于不典型复杂型增生，大剂量孕激素治疗平均3个月后得到缓解，中位随访时间为25个月(8～37个月)，所有病例术后随访均未发现宫腔粘连。(2)手术是否会引起肿瘤扩散至腹腔。有报道称在宫腔镜检查过程中恶性细胞扩散到腹膜腔内[30]。由于腹膜细胞学阳性结果的预后意义尚不清楚，可以认为，腹膜细胞学阳性结果只有在存在宫外转移的情况下才会对存活率产生不利影响，而如果疾病仅限于子宫，则不会对存活率产生不利影响[16]。

有人提出，既然影像学检查已经表明病变无肌层浸润，那么术中切除病变下浅肌层是否多余。Ben-Shachar等[31]报道了一例拒绝手术要求保守治疗的年轻子宫内膜样腺癌患者，而MRI显示子宫肌层浸润，最后患者同意进行分期手术。然而，最终的病理结果显示肌层无浸润。有研究认为，经阴道超声诊断子宫内膜癌肌层浸润的准确性与MRI相当[32]，而且有助于区分低度恶性肿瘤和高度恶性肿瘤以及术前肿瘤浸润[33]。因此，我们有理由认为，在希望保留生育能力的女性中，经阴道超声和MRI联合检查在检测子宫肌层浸润方面可能更准确。事实上，只有通过宫腔镜检查，我们才能确保病变附近的子宫内膜和肌层是否受累，从而调整手术范围；而且，通过对比术前和术后的宫腔镜检查，可以大致确认是否已经清除肉眼残留肿瘤。

总之，宫腔镜直视下内膜切除可以充分取样，明确肌层是否受累，评估病灶附近的子宫内膜边缘和病灶下的肌层，切除病理性子宫内膜，以提高孕激素治疗的疗效，缩短缓解时间，减少疾病复发。但是这些研究的样本量都很小，所以还需要更大的队列和随机临床试验来进一步评估这种联合治疗的有效性和安全性。

四、子宫切除术

虽然目前药物治疗以及宫腔镜联合药物治疗EIN的有效率很高，但子宫切除术能彻底治愈EIN，因此，对于无生育要求的EIN患者首选治疗方法是全子宫切除术。关于保守治疗的研究，建议这些患者在完成生育后6个月内切除子宫，妊娠失败患者也被建议立即切除子宫[2]。

但在很多宫腔镜手术联合药物治疗的研究中，在足够长的随访期内，通过保守治疗治愈的EIN/EC患者在完成生育后拒绝切除子宫，长期随访宫腔镜监测评估病情稳定无复发。

EIN患者行子宫切除术时，约40%～43%患者同时合并子宫内膜癌，虽然大部分的恶性程度不高。有研究发现，子宫内膜厚度和年龄是并发子宫内膜癌的最强预测因子，术前诊断为复杂性子宫内膜增生且子宫内膜厚度≥2 cm的患者，在子宫切除时患子宫内膜癌的几率提高了4.0倍[95%CI：(1.6，10.1)][34]。因此对于子宫内膜厚度≥2 cm的EIN患者，我们需要引起重视。

临床上也不推荐子宫次全切除术，因为保留宫颈可能漏掉患者原本合并的其他恶性疾病，而且会增加以后患病的可能性[35]。也不推荐子宫粉碎术，因为它可能造成潜在恶性组织播散，降低患者长期生存率；而且粉碎会破坏病理标本，导致大体的病理学特点、碎块间及碎块与子宫之间的关系以及切缘都无法明确，很难进行精确的评估。

五、总结与展望

EIN的传统治疗是药物治疗，宫腔镜手术是一个新的治疗方向。越来越多的研究发现，药物联合手术治疗不仅可以提高疗效，还能减少复发、增加妊娠成功率，同时并未明显增加不良反应。但是目前的证据来自对小样本患者的观察性队列研究，长期随访很少，仍存在很多问题和争议，需要更好的随机对照研究来证实手术的有效性。