BMI正常的PCOS与非PCOS患者冻融囊胚移植妊娠结局的比较

张宏展，钟惠娴，孙青，陈培林，熊风，万才云，姚志鸿，徐士儒

(深圳中山泌尿外科医院生殖中心，深圳 518045)

多囊卵巢综合征(PCOS)是女性最常见的内分泌疾病之一，全球育龄妇女的发病率在5%～20%之间[1]，该疾病的主要特征为排卵功能障碍、高雄激素血症和多囊卵巢[2]。因为PCOS患者每年排卵次数少于正常人，生育力有所降低，因此需要更长的生育时间。另外PCOS是不排卵性不孕的最主要的原因[3]。随着辅助生殖技术(ART)的发展，体外受精已成为PCOS不孕症的一种有效治疗方法[4]。据研究报道，患有PCOS的女性增加了不良妊娠和并发症的风险[5]，例如早产、妊娠高血压、妊娠糖尿病。随着体质量指数(BMI)的增加PCOS患者妊娠率显著下降[6]。目前在辅助生殖中关于PCOS的研究较多，例如控制卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生[7]、卵母细胞体外成熟的应用[8-9]、新鲜胚胎移植与冻融胚胎移植(FET)妊娠结局比较[10-11]、PCOS与非PCOS患者体外受精(IVF)妊娠结局的比较[12-14]。本研究回顾性比较了BMI正常的PCOS患者与非PCOS患者在移植冻融囊胚后妊娠相关结局及妊娠并发症的发生。

材料与方法

一、研究对象

回顾性分析2015年2月至2020年2月在深圳中山泌尿外科医院生殖中心进行首次取卵周期且首次FET周期的不孕患者的临床资料。纳入标准：(1)女方年龄≤35岁；(2)BMI正常(18.5≤BMI<24 kg/m2)；(3)FET移植囊胚。排除标准：(1)外院有取卵周期；(2)子宫内膜异位症、子宫内粘连、高泌乳素血症、甲状腺功能障碍、子宫内膜息肉和子宫肌瘤；(3)失访。

PCOS的诊断标准：根据鹿特丹标准[2]，如果患者满足以下条件中的两个或三个，则诊断为PCOS：(1)稀发排卵或无排卵；(2)临床高雄激素血症和(或)生化特征；(3)多囊卵巢。

共纳入1 570个治疗周期，根据患者是否患有PCOS分为PCOS组(303个周期)和非PCOS组(1 267个周期)。

二、研究方法

1.促排卵方案：根据患者的卵巢储备和反应情况，采取适当的促排卵方案。当有两个或两个以上卵泡直径≥18 mm的优势卵泡时，肌肉注射10 000 U的HCG(丽珠制药)，34～36 h后行阴道B超穿刺负压抽吸取卵。授精方式以当天的精液常规情况决定，分为IVF或ICSI两种，授精后72 h(Day 3)观察并进行卵裂期胚胎评分评级[15]。Ⅰ、Ⅱ级胚胎定义为优质胚胎，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级胚胎定义为可利用胚胎。

2.胚胎培养：在Day 3时，将部分或全部胚胎继续培养至Day 5～7，观察囊胚形成情况。按照Gardner[16]囊胚分级法对形成的囊胚进行评分。囊胚评级分为1级(AA，AB，BA，BB)、2级(AC，BC，CA，CB)和3级(CC)囊胚，1级定义为优质囊胚，1、2级定义为可利用囊胚，并对可利用囊胚进行冷冻处理。囊胚冻融严格按照玻璃化冷冻-快速解冻法的说明书操作，使用玻璃化冷冻液/解冻液(SAGE，美国)和Cryotop冷冻载体(Kitazato，日本)进行囊胚冷冻/解冻。

3.内膜准备及妊娠判断：根据患者自身情况采用相应的内膜准备方案[17]。B超监测到子宫内膜厚度达7～8 mm时，肌肉注射黄体酮(浙江仙琚制药)60 mg/d 至胚胎移植日。B超介导下行胚胎移植术，术后给予黄体支持，移植后30 d，B超下见妊娠囊，则判定为临床妊娠。跟踪随访至活产结局，收集期间相关信息。

4.观察指标：记录各组患者的一般资料、胚胎情况、妊娠结局。主要妊娠结局为临床妊娠率、种植率和活产率[18]。MⅡ率=MⅡ卵数/获卵数×100%；可利用胚胎率=可利用胚胎数/卵裂胚胎数×100%；优质胚胎率=优质胚胎数/卵裂胚胎数×100%；可利用囊胚率=可利用囊胚数/行囊胚培养的胚胎数×100%；优质囊胚率=优质囊胚数/行囊胚培养的胚胎数×100%；临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期数×100%；种植率=孕囊数/移植胚胎数×100%；活产率=活产周期数/移植周期数×100%；异位妊娠率=异位妊娠周期数/临床妊娠周期数×100%；流产率=早期、晚期流产周期数/临床妊娠周期数100%；早产率=早产周期数/临床妊娠周期数×100%；妊娠高血压发生率=妊娠高血压周期数/活产周期数×100%；妊娠糖尿病发生率=妊娠糖尿病周期数/活产周期数×100%。

三、统计学分析

结 果

一、PSM匹配后患者的一般资料

本研究共纳入1 570个FET周期，分为PCOS组(n=303)和非PCOS组(n=1 267)。为使两组的混杂因素趋于均衡可比，应用PSM得到匹配结果为：PCOS组(n=300)、非PCOS组(n=578)。匹配后两组患者女方年龄、BMI、不孕年限、内膜厚度、移植囊胚数及移植优质囊胚数组间比较均无显著性差异(P>0.05)(表1)。

表1 PSM匹配后患者的一般资料

二、PSM匹配后患者的促排卵及胚胎培养情况

PCOS组的获卵数、可利用胚胎率、优质胚胎率和培养囊胚数均显著高于非PCOS组(P<0.05)。组间比较可利用囊胚率和优质囊胚率差异均无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 PSM匹配后患者的促排卵及胚胎培养情况

三、两组患者妊娠结局及妊娠并发症的比较

统计结果表明，PCOS组的临床妊娠率和种植率显著高于非PCOS组(P<0.05)。PCOS组的活产率高于非PCOS组，但差异无统计学意义(P>0.05)。两组间的异位妊娠率、流产率、早产率、妊娠高血压发生率和妊娠糖尿病发生率均无统计学差异(P>0.05)(表3)。

表3 PSM匹配后两组患者妊娠结局及妊娠并发症的比较(%)

讨 论

生活方式干预[19]是PCOS患者首选的基础措施，包括增加体育锻炼和控制饮食。另外可通过药物治疗进行诱发排卵、改善胰岛素抵抗[20]等等。而对于药物治疗失败、长期不孕的PCOS患者，可通过体外受精-胚胎移植进行有效的治疗[21]。PCOS女性由于卵巢高反应的存在，促排卵时会有过多的卵泡发育，导致OHSS增加。有研究认为，在ART治疗过程中PCOS女性会获得更多的卵母细胞，可能影响卵母细胞的质量和成熟情况，进而降低受精率、卵裂率、活产率等等[22-23]。本研究中BMI正常的PCOS患者的获卵数显著增加，但并不影响卵母细胞的成熟以及胚胎的质量，且PCOS的可利用胚胎率和优质胚胎率显著高于非PCOS。Ciepiela等[24]也报道了与非PCOS相比，PCOS有更高的获卵数及更好的胚胎培养结局。

一项多中心随机对照研究表明，在PCOS不孕妇女中，冻融胚胎移植与鲜胚移植之间的活产率无显著差异，但是冻融胚胎移植导致的OHSS风险较低[25]。因此本研究主要关注冻融囊胚移植后PCOS患者与对照组妊娠结局的差异。结果显示，冻融囊胚移植后PCOS不孕患者活产率高于非PCOS组，但无显著性差异，而临床妊娠率和种植率显著高于非PCOS组。Tang等[26]对29项研究进行了荟萃分析，这些研究比较了PCOS与非PCOS患者的妊娠结局，结果提示PCOS与非PCOS患者在胚胎移植后有相似的活产率。Liu等[14]对BMI等混杂因素进行调整后，发现PCOS与较高的临床妊娠率和种植率相关。与非PCOS患者相比，非肥胖PCOS患者在IVF中有更好的临床妊娠结局[24]。本研究与这些研究有相似的妊娠结局。我们认为BMI正常的PCOS患者可能通过获得更多的胚胎，提供了更多的胚胎选择，从而得到更高的妊娠结局。

一项回顾性队列分析在控制与流产相关的重要混杂因素后，PCOS患者与非PCOS患者的流产率无显著性差异[27]。在一项荟萃分析中，PCOS患者有更高的流产、OHSS、妊娠糖尿病、妊娠高血压和早产风险[28]。PCOS不孕妇女的流产风险是否显著高于非PCOS患者，目前仍处于争议当中。在我们的研究中，两组比较有相似的流产率。Ciepiela等[24]在非肥胖PCOS和非PCOS患者的比较中，也报道了相似的结果。2020年Sun等[29]对22项研究进行荟萃分析，结果提示BMI过高和胰岛素抵抗是ART中PCOS患者流产风险增加的两个危险因素。本研究中PCOS与非PCOS患者有相似的流产率，有可能是因为研究纳入的人群为BMI正常的患者。

既往大部分关于PCOS与非PCOS患者妊娠结局的研究，都是包含了鲜胚移植周期和冻融胚胎移植周期。而本研究比较的是BMI正常的PCOS患者与非PCOS患者冻融囊胚移植的妊娠结局，与既往研究有所不同。当然，本研究也存在一些局限性，比如这是一项回顾性分析，容易产生偏倚以及妊娠并发症数据可能不全。本研究结果表明，BMI正常的PCOS患者可能比非PCOS患者有更好的胚胎培养情况；在冻融囊胚移植后，PCOS不孕女性比非PCOS患者有更高的临床妊娠率和胚胎种植率，以及相似的活产率和妊娠并发症发生率。提示在辅助生殖中，BMI正常对PCOS患者可能是一个有利的预后因素，因此对PCOS患者进行BMI管理可能对改善IVF的妊娠结局有一定的意义。另外，仍需关注PCOS患者的不良妊娠风险，加强对PCOS患者的监测和管理。