美沙拉嗪联合地榆七柏汤灌肠治疗活动性溃疡性结肠炎的临床研究

山令顺 邬暾奕

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）主要累及机体结肠和直肠黏膜，属于肠黏膜的一种慢性、非特异性炎症反应，其具体发病机制不清，现研究认为UC 属于在遗传易感的基础上，由肠道局部免疫功能紊乱及炎症等多种因素共同导致[1-2]。UC 患者临床表现以下腹痛、腹泻、脓血便及里急后重等为主，美沙拉嗪是治疗UC 的临床一线用药，通过有效抑制机体炎症因子的合成和释放，减轻肠黏膜炎性状态[3]。研究显示，地榆七柏汤能显著改善UC 模型小鼠症状[4]。本研究采用美沙拉嗪联合地榆七柏汤灌肠治疗活动性UC 并观察临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年6 月—2020 年3 月于浙江省宁波鄞州肛肠医院治疗的活动性UC 患者84例作为研究对象。其中男30 例，女54 例，年龄（40.36±6.22）岁，病程（2.25±0.22）年；轻度35 例，重度49 例；累及直肠29 例，结肠55 例。UC 病情严重程度采用改良Truelove 和Witts 评估[5]，发病部位采用蒙特利尔分型[6]。采用随机数字表法随机分为对照组和观察组，各42 例。本研究经我院伦理委员会审核通过，符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》，所有患者对本研究均知情同意，且签署知情同意书。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：（1）UC 诊断符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018 年版）》[7]”，主要通过临床表现、内镜检查和组织学活检三方面共同确诊；中医大肠湿热型辨证标准参考《溃疡性结肠炎中医诊疗共识（2009）》[8]，主要症状为腹痛、下利脓血、血色鲜红、肛门灼热、大便臭秽、舌红苔黄腻等；（2）临床资料完整；（3）年龄>18 岁。排除标准：（1）合并急性感染性肠炎、阿米巴肠病、肠结核、严重肝肾功能不全、恶性肿瘤等；（2）妊娠及哺乳期妇女；（3）治疗期间对美沙拉嗪、地榆七柏汤过敏而中途退出者。

1.3 治疗方法 对照组口服美沙拉嗪肠溶片（规格：0.25g/片，批号20190402，黑龙江天宏药业有限公司），1 天4 次，每次1g；观察组在对照组治疗的基础上采用地榆七柏汤灌肠（由我院中药房水煎制，主要成分由地榆30g，三七15g，黄连、黄柏各12g，丹参、白及各8g，乌梅、诃子各5g 等药物组成），1 天1 次，每次50mL。两组治疗疗程均为8 周。

1.4 观察指标

1.4.1 Baron 评分和Mayo 指数 两组患者治疗前后评估Baron 评分[9]和Mayo 指数[10]。Baron 评分中0 分为肠黏膜血管纹理清楚、无自发性或接触性出血；1分表示存在黏膜损伤，但无出血；2 分表示存在黏膜损伤，中度接触性出血；3 分表示肠黏膜溃疡形成，存在自发性出血。改良Mayo 活动指数内容主要包括排便次数、便血、黏膜表现和医师总体评估4 项，每个项目采用0～3 分4 级评分法，每个项目得分最低为0分，最高为3 分，总分值为0～12 分，分数越高表明病情越重。

1.4.2 血清炎症因子白介素-17（IL-17）、白介素-16（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）检测 于空腹抽取两组患者治疗前后外周静脉血3mL 于抗凝管中，4℃下12000r/min（离心半径4cm） 离心机中离心20min，将血清保存在EP 管中，置-80℃冰箱中保存。采用ELISA 试剂盒检测两组患者血清IL-17、IL-6和TNF-α 水平，所有操作步骤均按照试剂盒说明书进行。人血清IL-17（批号20190715）、IL-6（批号20181210）和TNF-α（批号20190422）检测试剂盒均购自上海纪宁实业有限公司。

1.5 不良反应 观察治疗期间两组患者消化道症状如恶心呕吐及食欲不振、皮肤过敏症状如药物疹等发生情况的差异。

1.6 疗效标准 《中国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018 年版）》。缓解为临床症状消失，肠镜检查示肠黏膜基本正常，无活动性炎症；有效为临床症状基本消失，肠镜检查示肠黏膜轻度炎症；无效为临床症状和结肠镜复查均无明显改善。总有效率=（缓解+有效）例数/总例数×100%。

1.7 统计学方法 应用SPSS 22.0 软件进行统计分析，计量资料符合正态分布，以均数±标准差（） 表示，采用t 检验比较；计数资料以频数或百分比表示，采用卡方检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组UC 患者一般资料比较 对照组男13 例，女29 例，年龄（38.46±5.29）岁，病程（2.86±0.28）年；轻度16 例，重度26 例；累及直肠15 例，结肠27 例。对照组男17 例，女25 例，年龄（41.86±6.31）岁，病程（2.03±0.14）年；轻度19 例，重度23 例；累及直肠14例，结肠28 例。两组患者的基线资料如性别、年龄、病程、病情严重程度及累及部位相比，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 两组UC 患者治疗前后Baron 评分和Mayo 指数比较 治疗后，两组患者Baron 评分和Mayo 指数较治疗前均显著下降（P<0.05）；治疗后，观察组患者Baron 评分和Mayo 指数均显著低于对照组（P<0.05），见表1。

表1 两组活动性溃疡性结肠炎患者治疗前后Baron 评分和Mayo 指数比较（分，）

表1 两组活动性溃疡性结肠炎患者治疗前后Baron 评分和Mayo 指数比较（分，）

注：对照组予口服美沙拉嗪肠溶片治疗；治疗组予口服美沙拉嗪肠溶片+地榆七柏汤灌肠治疗；与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

2.3 两组UC 患者治疗前后血清炎症因子水平比较 治疗后，两组患者血清IL-17、IL-6 和TNF-α 水平较治疗前均显著下降（P<0.05）；治疗后，观察组患者血清IL-17、IL-6 和TNF-α 水平均显著低于对照组（P<0.05），见表2。

表2 两组活动性溃疡性结肠炎患者治疗前后血清IL-17、IL-6 和TNF-α 水平比较（ng/L，）

表2 两组活动性溃疡性结肠炎患者治疗前后血清IL-17、IL-6 和TNF-α 水平比较（ng/L，）

注：对照组予口服美沙拉嗪肠溶片治疗；治疗组予口服美沙拉嗪肠溶片+地榆七柏汤灌肠治疗；IL-17 为白细胞介素-17；IL-6 为白细胞介素-6；TNF-α 为肿瘤坏死因子-α；与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

2.4 两组UC 患者临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率显著高于对照组（χ2=5.125，P<0.05），见表3。

表3 两组活动性溃疡性结肠炎患者临床疗效比较[例（%）]

2.5 两组UC 患者不良反应发生率比较 对照组治疗期间发生恶心呕吐2 例，轻度皮肤过敏1 例，不良反应发生率为7.14%（3/42）；观察组治疗期间发生恶心呕吐2 例，轻度皮肤过敏2 例，不良反应发生率为9.52%（4/42），两组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

UC 属自身免疫性炎症性肠道疾病，肠黏膜慢性炎症状态和血清炎症介质对UC 病情进展具有重要作用。美沙拉嗪是指南中推荐治疗UC 的一线用药，能显著降低UC 患者血清和肠道黏膜组织中炎症因子的表达水平，对缓解肠道炎症及恢复肠道黏膜屏障功能具有显著意义[3]。中医认为，UC 病因病机主要由于湿热之邪内蕴肠腑，久蕴成毒，湿热毒邪与肠腑气血相搏，日久血腐肉败成脓，治宜清热解毒、祛腐生肌[8]。地榆七柏汤是我院中药房煎制的复方中药制剂，具有清热、泄火解毒、活血止血、祛腐生肌及促进肠黏膜组织修复等多种功效，其主要中药成分为地榆、三七、黄连、黄柏、丹参、白及、乌梅及诃子等。地榆和三七具有清热、凉血、止血之效，能有效促进肠黏膜组织修复；黄连和黄柏具有祛湿解毒、抗炎之效，对缓解机体炎症状态作用显著；丹参和白及活血补虚，促进伤口愈合；乌梅和诃子收敛止血、止泻、祛除腐肉及促进创面愈合。陈晨和雷云霞[4]研究显示，地榆七柏汤灌肠能显著改善UC 小鼠肠道黏膜组织的炎症状态，同时也能降低血清IL-8 和TNF-α 两种炎症因子水平。本研究结果发现，美沙拉嗪联合地榆七柏汤对活动性UC 患者的临床疗效显著，地榆七柏汤灌肠辅助治疗后能显著改善患者临床症状、肠道黏膜和血清炎症因子表达水平。

IL-17、IL-6 和TNF-α 均为促炎因子，在UC 的发病机制中具有重要作用，TNF-α 能直接导致肠黏膜组织发生炎性损伤，使得肠黏膜组织渗透性增加从而引起便血[11]；IL-6 由淋巴细胞、单核细胞、肠上皮细胞等分泌，可诱发肠道发生炎症反应，UC 患者血清IL-6 表达水平与病情严重程度显著相关，且与UC 内镜下严重指数显著正相关[12]；IL-17 主要是由Th17 细胞分泌的炎症因子，林安娜等[13]证实UC 患者黏膜组织IL-17 表达水平与肠黏膜内镜下活动度分级及病理组织学分级均呈显著正相关性（r=0.613、0.426，P<0.05），且IL-17 高表达组肠黏膜愈合率显著低于低表达组，肠黏膜IL-17 表达水平对肠黏膜愈合程度具有一定的预测价值。本研究两组患者血清IL-17、IL-6 和TNF-α 水平均呈现下降趋势，说明两组患者机体炎性状态得到显著缓解；而观察组患者治疗后血清IL-17、IL-6 和TNF-α 水平均显著低于对照组，提示地榆七柏汤的治疗机制可能与机体炎症因子IL-17、IL-6 和TNF-α 得到有效抑制有关。

Baron 评分直接反映肠道黏膜恢复情况，Mayo指数综合排便次数、便血、黏膜表现和医师总体评估4 项，能反映肠道黏膜及临床症状改善情况。观察组UC 患者治疗后Baron 评分和Mayo 指数显著下降，说明UC 患者的肠道黏膜得到有效修复，且临床症状显著缓解。在安全性上，采用地榆七柏汤灌肠辅助治疗后，两组患者用药期间发生的不良反应发生率比较无显著差异，此外本研究中仅仅出现轻度消化道症状和皮肤过敏反应，对症处理后显著缓解，治疗期间均未出现严重的不良反应，说明地榆七柏汤治疗安全性较好。

综上所述，美沙拉嗪联合地榆七柏汤灌肠治疗活动性UC 的临床疗效显著，安全性较高，具体机制可能与抑制机体炎症因子等有关。