周细胞及Apelin在糖尿病性黄斑水肿中的作用

崔玉双?石瑶瑶?高宏程?陈晨

【摘要】 糖尿病性黄斑水肿（DME）是导致糖尿病性视网膜病变患者视力下降的主要原因，其中多元醇途径、己糖胺通路、糖基化终末产物等机制已被熟知。最近研究表明周细胞及Apelin在糖尿病性黄斑水肿的发生发展中也起着重要作用，因此该文就周细胞及爱帕琳肽（Apelin）在糖尿病性黄斑水肿中的作用做一综述，旨在了解更多关于DME的可能机制。

【关键词】 周细胞;血管生成素;血管生成素/Tie-2通路;爱帕琳肽;

爱帕琳肽/血管紧张素受体AT1相關受体蛋白通路

The role of pericytes and Apelin in diabetic macular edema Cui Yushuang， Shi Yaoyao， Gao Hongcheng， Chen Chen. School of Clinical Medicine， Weifang Medical University， Weifang 261000， China

Corresponding author， Chen Chen， E-mail： sdchenchen@126.com

【Abstract】 Diabetic macular edema is the main cause of vision loss in patients with diabetic retinopathy. The mechanisms of polyol pathway， hexosamine pathway and glycation end products have been well known. Recent studies have shown that pericyte and Apelin also play an important role in the occurrence and development of diabetic macular edema. Therefore， the role of pericyte and Apelin in diabetic macular edema was reviewed to understand more possible mechanisms.

【Key words】 Pericyte;Ang;Ang/Tie-2 pathway;Apelin;Apelin/APJ pathway

糖尿病性视网膜病变是最严重、最常见的糖尿病微血管并发症，也是导致20 ～ 74岁人群新出现失明的主要原因，临床上分为非增殖性糖尿病性视网膜病变和增殖性糖尿病性视网膜病变，两者均存在糖尿病性黄斑水肿（DME） [1]。在DME中，黄斑增厚是由于高渗透性视网膜毛细血管产生的细胞外液增加所致。长时间的高血糖导致视网膜内氧张力降低、静脉扩张、视网膜内血管内皮生长因子（VEGF）浓度增加、白细胞停滞和生长因子水平失调，这些都与血清渗出视网膜血管进入细胞外液有关[2]。随着黄斑水肿的进展，出现中度至重度视力下降。在美国威斯康辛州一项糖尿病性视网膜病变10年的流行病学研究中，DME发病率在糖尿病患者中约为20.1% ～ 25.4%[3]。DME的发病机制是复杂的，其中一些机制已被熟知，如氧化应激、糖基化终末产物、炎症介质等，而周细胞及爱帕琳肽（Apelin）在DME的发生发展中也起着重要作用。因此本文就周细胞及Apelin在DME中的作用做一综述，旨在了解更多关于DME的可能机制。

一、周细胞及血管生成素（Ang）/Tie-2通路

1. 周细胞

周细胞作为空间间隔细胞，在毛细血管的外面、直部和分支点上都有一个横突的形态。它们可以通过生长因子受体和生长因子的共受体蛋白多糖NG2的表达来识别。它们被基底膜包绕着，沿着毛细血管和毛细血管周围均有突起，毛细血管床微动脉端有较多的环状突起，毛细血管床中部有较多的纵向突起，毛细血管小静脉端呈星状形态[4-5]。研究者们早就认识到，周细胞是多能细胞，存在于身体的每一个血管化组织中。周细胞不仅在形态上不同，而且在蛋白质表达上也不同。目前，成熟的周细胞被定义为“嵌入在血管基底膜内的细胞”。另一常用定义是“周细胞是在血管结构中包围内皮细胞的壁细胞，包括毛细血管、毛细血管后小静脉和终微动脉”[6]。它们通过旁分泌信号与内皮细胞沟通，促进血管生理中的重要功能，如血管形成、毛细血管收缩和扩张、血脑屏障维护和调节免疫细胞进入[7-8]。周细胞的脱落或丢失是糖尿病性视网膜病变的标志之一，据推测它可以引发或触发多种病理特征，包括微动脉瘤形成、异常渗漏、水肿和局部缺血，从而引起视网膜增生性新生血管形成。

2. Ang/Tie-2通路

目前已知的Ang家族成员包括Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4，其中Ang-1和Ang-2已被广泛研究。Ang-1由周细胞产生，是有效的血管生成因子，对体内血管生成至关重要，具有与血管内皮生长因子不同的功能。Ang-2是属于Ang/Tie-2信号通路的生长因子，是参与血管生成的重要物质之一[9]。Ang-1和Ang-2是通过与Tie-2跨膜受体酪氨酸激酶（Tie-2受体是一种包含表皮生长因子同源性基序，免疫球蛋白和纤连蛋白Ⅲ型重复序列的酪氨酸激酶受体，在内皮细胞和造血干细胞中表达）相互作用而在血管稳态、血管生成和血管通透性中发挥关键作用的生长因子[10]。

Ang/Tie-2通路的紊乱与糖尿病性视网膜病变的发病机理密切相关[11]。在生理条件下Ang-1和Ang-2与Tie-2的结合导致了Tie1-Tie2（Tie-1与Tie-2形成异二聚体）与内皮整合素α5β1和αvβ3相互作用在细胞表面形成复合物，α5β1整合素与Tie-2外显子的相互作用使受体对Ang-1的激活敏感，Ang-1能够诱导Tie-2与Tie1-Tie2解离使Tie-2激活（磷酸化），磷酸化的Tie-2通过磷脂酰肌醇激酶-3/蛋白激酶B（PI3K/AKT）途径诱导了叉头框转录因子O1（FOXO1，主要在内皮细胞中表达，是血管生成的负调节因子）的磷酸化及其在胞质中的定位，从而抑制Ang-2的表达，维持血管稳定，限制渗出[12]。在高血糖或者缺氧等病理条件下，Ang-1的表达下调使Tie-2解离能力下降，阻止了Ang-1诱导FOXO1的磷酸化，同时导致FOXO1从细胞质进入细胞核，细胞核中FOXO1的增加引起微血管内皮细胞中Ang-2的表达上调，激活了Tie-2，引起了周细胞的凋亡，导致血-视网膜内屏障破坏引起血管不稳定和新生血管形成[13-14]。Puddu等[13]研究证明了高血糖和糖基化终末产物能使Tie-2磷酸化水平下降、Ang-2产生增加。另外Ang-2可以直接与整合素α5β1结合激活FAK-Rac1通路，诱导细胞迁移和血管生成以及周细胞脱离基底膜和周细胞迁移[8]。

二、Apelin及Apelin/血管紧张素受体AT1相关受体蛋白（APJ）通路

1. Apelin及APJ

Apelin是一种生物活性肽，于1998年首次从牛胃提取物中鉴定出来，它被认为是G蛋白偶联受体APJ的内源性配体。已有研究表明，77-氨基酸残基Apelin前蛋白的C端可裂解产生较短的生物活性亚型，包括Apelin-12、Apelin-13、Apelin-17和Apelin-36，其中Apelin-13（Apelin-13為Apelin主要的亚型，该亚型不受外肽酶的降解）是Apelin受体APJ最有效的激活剂[15-16]。

APJ是一种典型的380个氨基酸的G蛋白偶联受体，具有7个跨膜结构域，与血管紧张素Ⅱ受体1型具有密切的序列同源性。APJ广泛表达于人和啮齿动物的中枢神经系统以及下丘脑、脂肪组织、骨骼肌等外周组织[17-18]。越来越多的证据表明Aplein/APJ通过激活各种组织特异性信号通路参与多种生物功能的调节，包括心血管功能、体液稳态、胰岛素分泌等，同时也参与了不同病理的发展，包括糖尿病和糖尿病并发症[19-21]。

2. Apelin/APJ通路

近年来，Apelin被认为是视网膜血管系统的血管生成因子。而AKT和ERK被认为是受刺激的内皮细胞中最重要的信号因子，在血管生成中发挥着重要作用[22]。AKT和ERK的磷酸化参与增殖、迁移、血管重塑和血管生成。Apelin/APJ可能通过上调PI3K/AKT和MAPK/ERK信号通路促进视网膜色素上皮层细胞骨架和紧密连接蛋白的增殖、迁移和表达。Qin等[23]观察了不同浓度的Apelin与AKT及ERK磷酸化水平的关系，表明高浓度的Apelin显著提高了AKT和ERK的磷酸化水平，研究还表明AKT及ERK磷酸化水平的提高可以促进视网膜色素上皮层细胞的迁移。其他研究者也证明了以上观点[24-25]。

另外，在不同的生理和病理条件下，生物体经常遇到缺氧环境的条件。缺氧应激的反应是由缺氧诱导因子（HIF）的异二聚体转录介导的。而HIF的主要生物学功能是由HIF-1α决定的，它是维持氧稳态的关键介质。在高血糖或者缺氧等病理条件下，Apelin的上调可以由低氧暴露下的HIF-1α激活介导，这可能会加速细胞增殖、迁移和存活，从而有助于生理和病理血管的生成[26]。有研究表明低氧诱导视网膜病变小鼠的视网膜，Apelin表达明显增加，缺乏Apelin可抑制缺氧诱导的视网膜血管形成[27]。

三、总 结

在高血糖及缺氧等病理条件下，Ang-2/Tie-2及Apelin/APJ通路或许和其他已知的机制一样通过多种信号途径使VEGF和其他炎症细胞因子的反应增强，刺激血管渗漏和新生血管形成、周细胞脱落或丢失、促进视网膜色素上皮层细胞骨架和紧密连接蛋白的增殖、迁移和表达而导致血-视网膜屏障的破坏，最终引起黄斑水肿。因此，了解多种途径在DME发生发展中的作用，或许能够给我们寻找新的治疗靶点提供新的方向。只有对DME的发病机制有了全面的认识，才能研究出更好的治疗方案。

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（收稿日期：2020-07-06）

（本文編辑：郑巧兰）