葡萄糖目标范围内时间作为血糖管理指标的研究进展

任彩琴?冯亚莉?刘佼?何继瑞

【摘要】 在糖尿病患者的管理中，血糖监测是了解血糖控制情况的根本，血糖水平则是评估治疗个体反应及安全性的关键。血糖监测技术在不断发展，用于评价血糖管理效果的指标也逐渐增多。葡萄糖目标范围内时间是新兴血糖评价指标，因其可为临床医师及患者提供更多有关血糖管理方面的信息而备受关注。目前，葡萄糖目标范围内时间与糖尿病并发症及其他血糖管理指标相关性方面的探讨相对较多，因此，该文拟对相关研究进展作一综述。

【关键词】 目标范围内时间;糖尿病;血糖管理指标

Research progress on time in glucose target range as an indicator of blood glucose management Ren Caiqin， Feng Yali， Liu Jiao， He Jirui. Department of Geriatric， the Second Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730030， China

Corresponding author， He Jirui， E-mail： hjrlzys63@ 163. com

【Summary】 In the management of patients with diabetes mellitus， blood glucose monitoring is the basis for understanding blood glucose control. The blood glucose level is the key to evaluating individual response and safety of treatment. Blood glucose monitoring technology is constantly developing， and the indicators used to evaluate blood glucose management are becoming more diverse. The time in the glucose target range （time-in-range， TIR）， as an emerging evaluation index for blood glucose， has attracted widespread attention since it can provide clinicians and patients with more insights on blood glucose management. At present， the correlation between TIR， and diabetes mellitus-induced complications and other blood glucose management indicators has been extensively studied. Therefore， research progress on the TIR as a blood evaluation indicator was reviewed in this article.

【Key words】 Time-in-range;Diabetes mellitus;Blood glucose management

糖尿病是一种复杂的慢性代谢性疾病，已成为世界范围内常見的公共卫生问题之一[1]。我国糖尿病患病率高达10.9%，是全球糖尿病患病人数最多的国家[2]。糖尿病并发症可累及机体各个系统，严重影响该病患者的生活质量，造成巨大的社会经济负担。随着医学界对糖尿病人群个体化、精细化管理的重视，以及血糖监测技术的不断进步，可供临床医师及患者选择的血糖监测方法和评价指标也有了突破性的进展。有调查显示，对1型糖尿病和使用胰岛素的2型糖尿病患者来说，葡萄糖目标范围内时间（TIR）对日常生活的影响比GHbA1c更重要，TIR作为新兴的血糖管理指标，因其以简单、直观的方式呈现血糖水平而受到医患越来越多的关注，被认为有可能超越GHbA1c，成为评价治疗效果与血糖控制情况的“潜力”指标[3-4]。目前，针对TIR与糖尿病并发症、其他血糖管理指标相关性的探讨相对较多，基于此，笔者将对TIR作为血糖管理指标的临床效用价值作一综述。

一、TIR出现的背景

在糖尿病群体的管理中，血糖监测是了解血糖水平的根本，也是评估治疗的个体反应及安全性的关键。目前，临床上常用的权衡血糖水平的方法有检测GHbA1c、自我血糖监测（SMBG）及持续血糖监测（CGM） [5]。GHbA1c通常反映机体过去8 ～ 12周的平均血糖水平，是一种重要的间接血糖管理指标，临床医师常用GHbA1c来衡量治疗的有效性，并预测糖尿病相关并发症的发生风险。但GHbA1c会受到如贫血、血红蛋白病、妊娠、尿毒症、血液透析、乙醇和阿司匹林等因素的影响[4]。SMBG则反映即时血糖情况，对夜间血糖数据的获取存在局限性。CGM通过监测细胞间液的葡萄糖水平进而监测机体血糖情况，每1 ～ 5 min自动检测1次葡萄糖数值，可连续监测3 ～ 14 d，将患者连续、更丰富的血糖水平信息呈现给临床医师，由此而衍生的TIR使医务工作者对GHbA1c以及SMBG无法覆盖的血糖漂移程度、夜间血糖水平等有更详细的了解[5]。

二、TIR的概念及监测方法

葡萄糖目标范围时间涵盖了TIR、高于目标范围时间（TAR）及低于目标范围时间（TBR）。2017年《CGM临床应用国际专家共识》推荐将TIR作为CGM标准报告的主要指标之一，并对TAR和TBR进行了等级的细化，这有助于临床医师作出更加精准的判断、及时应对诊治过程中出现的低血糖、高血糖事件[6]。其中，TIR指的是血糖水平落在目标范围内（通常为3.9 ～ 10.0 mmol/L）的时间或次数（SMBG监测所得）占总监测时间或次数的百分比[7]。对于糖尿病合并妊娠这一特殊糖尿病群体，依据该类患者血糖水平特点及相关研究所得的较为安全的血糖水平，将该类患者的血糖目标设定为3.5 ～ 7.8 mmol/L [7-9]。对1型糖尿病和2型糖尿病患者而言，其血糖目标上限值高于非糖尿病者血糖水平高值，与所建议的糖尿病患者餐后血糖峰值上限一致[10]。由此可见，TIR的血糖水平范围是切合临床的。2019年， 国际糖尿病先进技术与治疗大会（ATTD）对不同类型糖尿病患者的葡萄糖目标范围时间定义做出了建议（表1），但因不同患者健康状况、对血糖的耐受程度等存在差异，不同患者的个体化管理也是不容忽视的[7]。随后，2020年美国糖尿病学会（ADA）也推荐将TIR作为糖尿病患者血糖管理的指标[10]。

在糖尿病控制和并发症实验中，7点SMBG曲线与TIR的分析证实了SMBG是获取TIR的可行方式[11]。SMBG计算TIR的检测频次至少为7次（3餐前后+睡前） [12]。SMBG价格相对低廉、操作简单，仍是临床广泛使用的血糖监测方法，但目前针对由SMBG获取TIR方面的研究仍较少。CGM数据覆盖更为全面，有研究者发现CGM 10 ～ 14 d的数据可以很好地反映近3个月的血糖水平，并建议使用最少10 d（或14 d的70%）数据，以计算更准确的TIR，因此CGM被认为是计算TIR的最佳工具[3， 12-13]。

三、TIR作为临床试验终点有效性的探究

1. TIR与糖尿病血管并发症

国内一项临床研究显示，由CGM数据获取的TIR，与各阶段糖尿病视网膜病变（DR）显著相关[14]。随后，该研究团队还探讨了CGM所得的TIR与糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度（CIMT）的相关性，得出TIR每增加10%，CIMT异常风险降低6.4%，且无论微血管并发症的状况如何，TIR与CIMT的关系仍显著相关[15]。有研究表明，下肢动脉病变越严重者，颈动脉病变等级越高，且两者均与心脑血管疾病的发生相关，此结果也为TIR预判心脑血管疾病的发生提供线索[16]。Beck等[11]使用SMBG方式监测7点血糖，通过随访评估，发现TIR每降低10%，DR进展的危险率增加64%，微量蛋白尿进展的危险率增加40%。可见，不论是由CGM还是SMBG获得的TIR，均与糖尿病血管并发症相关。

2. TIR与神经病变的相关性

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的并发症之一，其继发并发症可严重降低患者的生活质量。一项对TIR与心血管自主神经病变（CAN）关系的研究显示，CAN越严重者TIR越低，且两者相关性独立于GHbA1c及血糖变异性（GV）[17]。既往探讨GV与糖尿病周围神经病变（DPN）关系的研究表明，GV可破坏周围神经结构，并诱导中枢神经病变[18]。近期有研究显示，TIR每降低10%，发生DPN的风险增加25%，这表明了改善血糖在预防DPN中的重要性[19]。目前，对TIR与脑神经病变、急性疼痛性神经病变关系的研究尚未见报道。

3. TIR与糖尿病合并妊娠

针对TIR与糖尿病合并妊娠的报道目前仍较少。有研究表明与SMBG相比，实时动态血糖监测（rt CGM）使用者在妊娠中晚期，TIR增长5% ～ 7%，发生大胎龄儿及不良新生儿结局（肩难产、新生儿低血糖、入院24 h内入新生儿重症监护中心）的概率将减半[8]。Kristensen等[20]对1型糖尿病合并妊娠者的研究也印证了上述观点，并表示糖尿病合并妊娠者使用CGM，前3个月的血糖水平改善最为理想，TIR涨幅约为15%，且TBR减少程度最大，而孕中期及孕晚期改善较弱。可见，用TIR来评估糖尿病合并妊娠者血糖水平及新生儿结局是可行的。

4. TIR与重症患者预后

关于TIR与重症患者预后的关系也是值得我们关注的。有研究显示，无论患者是否患有糖尿病，TIR > 80%与危重患者病死率降低独立相关[21]。一项针对心脏手术术后患者的研究顯示，无论是否患有糖尿病，TIR（6.0 ～ 8.1 mmol/L） < 80%的个体，伤口感染率、机械通气时间、ICU住院时间显著差于TIR > 80%者[22]。上述研究均设立了非糖尿病患者为对照组，还设定了较目前定义的TIR更窄的血糖区间及更高的目标时间范围，因此，我们认为可以通过了解TIR与危重症患者有创治疗的关系，预测危重患者预后、尽早权衡并完善治疗。

综上所述，TIR与微血管、大血管及神经病变等并发症的相关性，均体现了其作为临床实验终点的效用价值，也为TIR对糖尿病远期并发症（包括脑血管疾病）、危重患者预后预测价值的更深入剖析提供了证据基础。有研究者指出rt CGM和8点SMBG所得的TIR具有可比性，分别为49%和50%，而另一项研究却表示间歇CGM和rt CGM获取的TIR存在显著差异[23-24]。可见，用既定的TIR标准去衡量不同监测手段所得的TIR，可能具有相应的局限性，但将不同监测方式所得的TIR进行协调、对每种监测手段均设定标准化的TIR均具有很大的挑战性。

四、TIR与其他血糖评价指标的相关性

有研究表明，TIR和TAR与GHbA1c有很强的相关性，另有研究者通过分析不同葡萄糖分布模型，得出当平均血糖在6.7 ～ 11.1 mmol/L时，TIR对平均血糖及GHbA1c具有可预测性，且几乎呈线性理论关系[25-26]。常规血糖测量方法获得的TIR为50%，所对应的GHbA1c值为8.0%，70%的TIR与7.0%的GHbA1c相当[27]。虽然不同的研究所得的TIR与GHbA1c的相关性存在一定差异，但CGM所得65% ～ 70%的TIR与7.0%的GHbA1c水平相当这一观点却基本一致。有研究显示，10%的TIR变化，相当于GHbA1c变化0.8% （9 mmol/L）[27]。而TIR不能有效估计TBR的结论对我们在临床实践过程中是否需要结合2个或多个指标，结合哪些指标更有助于全面了解血糖水平奠定了研究基础[27]。上述论点均为TIR的临床使用、科研进展提供了有力证据，但TIR与其他血糖管理指标更确切的关系，可能受影响因素较多，还需要我们不断探索，为更加全面地了解血糖水平提供更多思路。

五、TIR在临床应用中的限制性及影响因素

国外一项研究显示，与正常或高收入人群比较，低收入人群CGM的使用率更低，该研究团队倡导将CGM的医疗支持扩大到低收入人群[28]。目前，糖尿病患者主要的血糖监测方式仍然为SMBG，这可能与CGM价格相对昂贵、医保纳入范围、较高的管理技能、患者接受程度等相关，这也间接反映出TIR在临床工作中的受重视程度仍需提高。血糖监测方法不同以及CGM的类型、工厂校准、用户校准、评估程序、异物反应、佩戴时间和医患执行能力等，均为影响TIR结果准确性的因素[23-24， 29-30]。

六、總结与展望

综上所述，TIR在临床诊疗过程中对糖尿病患者并发症、重症患者预后的预测，以及与其他血糖管理指标的关系均反映了其在糖尿病患者管理中的效用价值，在众多血糖评价指标中，TIR以更直观、更简单的方式呈现血糖水平，更易于被患者理解。随着对CGM指标和动态葡萄糖图谱报告的标准化执行、不同血糖评价指标的结合以及用更清晰的可视化方式呈现血糖水平，TIR在临床诊疗中的价值可能会获得更多的肯定[7-8]。在未来，我们仍需要不断探讨对SBMG如何更大程度地模拟TIR所需的数据、CGM系统传感器与机体免疫反应、TIR效益成本、不同评价指标协调转化等方面的问题，TIR与糖尿病并发症的相关性及其对患者治疗的指导意义还需要大量前瞻性研究去阐明，TIR在糖尿病患者个体化、精细化管理中的更高价值值得期待。

参 考 文 献

[1] Paing AC， McMillan KA， Kirk AF， Collier A， Hewitt A， Chastin SFM. Impact of free-living pattern of sedentary behaviour on intra-day glucose regulation in type 2 diabetes. Eur J Appl Physiol， 2020，120（1）：171-179.

[2] Wang LM， Gao P， Zhang M， Huang ZJ， Zhang DD， Deng Q， Li YC， Zhao ZP， Qin XY， Jin DY， Zhou MG， Tang X， Hu YH， Wang LH. Prevalence and ethnic pattern of diabetes and prediabetes in China in 2013. JAMA， 2017，317（24）：2515-2523.

[3] Carlson AL， Criego AB， Martens TW， Bergenstal RM. HbA1c： The glucose management indicator， time in range， and standardization of continuous glucose monitoring reports in clinical practice. Endocrinol Metab Clin North Am， 2020，49 （1）：95-107.

[4] Vigersky RA. Going beyond HbA1c to understand the benefits of advanced diabetes therapies. J Diabetes， 2019，11（1）：23-31.

[5] 中华医学会糖尿病学分会. 中国持续葡萄糖监测临床应用指南（2017年版）.中华糖尿病杂志，2017，9（11）：667-675.

[6] Danne T， Nimri R， Battelino T， Bergenstal RM， Close KL， DeVries JH， Garg S， Heinemann L， Hirsch I， Amiel SA， Beck R， Bosi E， Buckingham B， Cobelli C， Dassau E， Doyle FJ， Heller S， Hovorka R， Jia W， Jones T， Kordonouri O， Kovatchev B， Kowalski A， Laffel L， Maahs D， Murphy HR， N?rgaard K， Parkin CG， Renard E， Saboo B， Scharf M， Tamborlane WV， Weinzimer SA， Phillip M. International Consensus on Use of Continuous Glucose Monitoring . Diabetes Care， 2017，40（12）：1631-1640.

[7] Battelino T， Danne T， Bergenstal RM， Amiel SA， Beck R， Biester T， Bosi E， Buckingham BA， Cefalu WT， Close KL， Cobelli C， Dassau E， DeVries JH， Donaghue KC， Dovc K， Doyle FJ， Garg S， Grunberger G， Heller S， Heinemann L， Hirsch IB， Hovorka R， Jia W， Kordonouri O， Kovatchev B， Kowalski A， Laffel L， Levine B， Mayorov A， Mathieu C， Murphy HR， Nimri R， N?rgaard K， Parkin CG， Renard E， Rodbard D， Saboo B， Schatz D， Stoner K， Urakami T， Weinzimer SA.， Phillip M. Clinical targets for continuous glucose monitoring data interpretation： recommendations from the international consensus on time in range. Diabetes Care， 2019， 42（8）：1593-1603.

[8] American Diabetes Association. 6. Glycemic Targets： Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes Care， 2019，42（Suppl 1）： S61-S70.

[9] Feig DS， Donovan LE， Corcoy R， Murphy KE， Amiel SA， Hunt KF， Asztalos E， Barrett JFR， Sanchez JJ， de Leiva A， Hod M， Jovanovic L， Keely E， McManus R， Hutton EK， Meek CL， Stewart ZA， Wysocki T， OBrien R， Ruedy K， Kollman C， Tomlinson G， Murphy HR; CONCEPTT Collaborative Group. Continuous glucose monitoring in pregnant women with type 1 diabetes （CONCEPTT）： a multicentre international randomised controlled trial. Lancet， 2017， 390（10110）：2347-2359.

[10] American Diabetes Association. 6. Glycemic Targets： Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care， 2020，43（Suppl 1）： S66-S76.

[11] Beck RW， Bergenstal RM， Riddlesworth TD， Kollman C， Li Z， Brown AS， Close KL. Validation of time in range as an outcome measure for diabetes clinical trials. Diabetes Care， 2019， 42 （3）：400-405.

[12] 戴冬君，陸静毅，周健.持续葡萄糖监测新指标：葡萄糖在目标范围内时间的临床意义解析.中华糖尿病杂志，2019，11（2）：139-142.

[13] Riddlesworth TD， Beck RW， Gal RL， Connor CG， Bergenstal RM， Lee S， Willi SM. Optimal sampling duration for continuous glucose monitoring to determine long-term glycemic control. Diabetes Technol Ther， 2018，20（4）：314-316.

[14] Lu JY， Ma XJ， Zhou J， Zhang L， Mo YF， Ying LW， Lu W， Zhu W， Bao YQ， Vigersky RA， Jia WP. Association of time in range， as assessed by continuous glucose monitoring， with diabetic retinopathy in type 2 diabetes. Diabetes Care， 2018，41（11）：2370-2376.

[15] Lu JY， Ma XJ， Shen Y， Wu Q， Wang R， Zhang L， Mo YF， Lu W， Zhu W， Bao YQ， Vigersky RA， Jia WP， Zhou J. Time in range is associated with carotid intima-media thickness in type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther， 2020，22（2）：72-78.

[16] 温志刚，赵昶，何相成，陈丽娟，张晖，吕丽珍.2型糖尿病患者下肢动脉病变与颈动脉病变及心脑血管疾病的相关性研究.新医学，2019，50（4）：298-302.

[17] Guo QY， Zang P， Xu SY， Song WJ， Zhang Z， Liu CY， Guo ZH， Chen J， Lu B， Gu P， Shao JQ. Time in range， as a novel metric of glycemic control， is reversely associated with presence of diabetic cardiovascular autonomic neuropathy independent of HbA1c in Chinese type 2 diabetes. J Diabetes Res， 2020，2020：5817074.

[18] Yang JP， Zhao ZG， Yuan HJ， Ma XX， Li Y， Wang H， Ma XJ， Qin GJ. The mechanisms of glycemic variability accelerate diabetic central neuropathy and diabetic peripheral neuropathy in diabetic rats. Biochem Biophys Res Commun， 2019，510（1）：35-41.

[19] Mayeda L， Katz R， Ahmad I， Bansal N， Batacchi Z， Hirsch IB， Robinson N， Trence DL， Zelnick L， de Boer IH. Glucose time in range and peripheral neuropathy in type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease. BMJ Open Diabetes Res Care， 2020，8（1）： e000991.

[20] Kristensen K， ?gge LE， Sengpiel V， Kj?lhede K， Dotevall A， Elfvin A， Knop FK， Wiberg N， Katsarou A， Shaat N， Kristensen L， Berntorp K. Continuous glucose monitoring in pregnant women with type 1 diabetes： an observational cohort study of 186 pregnancies. Diabetologia， 2019，62（7）：1143-1153.

[21] Lanspa MJ， Krinsley JS， Hersh AM， Wilson EL， Holmen JR， Orme JF， Morris AH， Hirshberg EL. Percentage of time in range 70 to 139 mg/dL is associated with reduced mortality among critically ill patients receiving IV insulin infusion. Chest， 2019，156（5）：878-886.

[22] Omar AS， Salama A， Allam M， Elgohary Y， Mohammed S， Tuli AK， Singh R. Association of time in blood glucose range with outcomes following cardiac surgery. BMC Anesthesiol， 2015，15（1）：14.

[23] Calhoun P， Price D， Beck RW. Glycemic improvement using continuous glucose monitoring by baseline time in range： subgroup analyses from the DIAMOND type 1 diabetes study. Diabetes Technol Ther， 2020 Oct 20. doi： 10.1089/dia.2020.0471. Epub ahead of print.

[24] Michalak A， Pagacz K， M?ynarski W， Szadkowska A， Fendler W. Discrepancies between methods of continuous glucose monitoring in key metrics of glucose control in children with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes， 2019，20（5）：604-612.

[25] Petersson J， ?kesson K， Sundberg F， S?rnblad S. Translating glycated hemoglobin A1c into time spent in glucose target range： a multicenter study. Ped Diab， 2019，20（3）：339-344.

[26] Rodbard D. Glucose time in range， time above range， and time below range depend on mean or median glucose or HbA1c， glucose coefficient of variation， and shape of the glucose distribution. Diabetes Technol Ther， 2020，22（7）：492- 500.

[27] Vigersky RA， McMahon C. The relationship of hemoglobin A1C to time-in-range in patients with diabetes. Diabetes Technol Ther， 2019，21（2）：81-85.

[28] Ravi SJ， Coakley A， Vigers T， Pyle L， Forlenza GP， Alonso T. Pediatric medicaid patients with type 1 diabetes benefit from continuous glucose monitor technology. J Diabetes Sci Technol， 2020，14：1932296820906214.

[29] Avari P， Uduku C， George D， Herrero P， Reddy M， Oliver N. Differences for percentage times in glycaemic range between continuous glucose monitoring and capillary blood glucose monitoring in adults with type 1 diabetes： analysis of the REPLACE-BG dataset. Diabetes Technol Ther， 2020，22（3）：222-227.

[30] Heinemann L， Freckmann G， Müller-Wieland D， Kellerer M. Critical reappraisal of the time-in-range： alternative or useful addition to glycated hemoglobin？ J Diabetes Sci Technol， 2020，14（5）： 922-927.

（收稿日期：2020-10-13）

（本文編辑：洪悦民）