坎地沙坦分散片的处方工艺优化

宋梦文，郑林霞，谢子晴，张磊

坎地沙坦为新一代二苯并咪唑类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，其通过阻断AT1受体[1]，从而起到降压的作用，尤其对原发性中度高血压的治疗效果显著[2]。坎地沙坦可有效预防和改善心肌肥厚，对肾脏也具有一定保护作用[3]。因此，坎地沙坦在临床应用具有高效、作用时间长、选择性高、不良反应较少等特点。但因坎地沙坦在水中的溶解度较小，所以在实际应用方面存在一定局限性，为解决坎地沙坦难溶的问题，本实验首先采用固体分散体技术将其制成固体分散体，增大其溶解度，其次采用正交实验设计筛选出制备坎地沙坦分散片的最优处方，使其能够迅速崩解[4-5]，从而产生快速降压的作用，同时也利于吞咽困难的高血压患者使用[6]，丰富坎地沙坦分散片制备工艺的研究。

1 仪器与试剂

TDP-1.5单冲式压片机(长沙市长宏制药机械设备厂)；U-1901紫外可见分光光度仪(北京普析通用仪器有限责任公司)；ZRS型智能溶出度实验仪(上海黄海药检仪器有限公司)；MA110电子天平(上海鸿都电子科技有限公司)；SYU-22-600DT超声波清洗机(郑州生元仪器有限公司)；BJ-Ⅲ型崩解时限测定仪(天津市旭阳仪器设备有限公司)。坎地沙坦原料药(福州腾远生物科技有限公司)；α-乳糖(LAC)(邯郸市林峰精细化工有限公司)；微晶纤维素(MCC)(国药集团化学试剂有限公司)；滑石粉(浙江亚太药业股份有限公司)；甲醇(上海方野化工有限公司)；无水乙醇(邯郸市林峰精细化工有限公司)；聚维酮(PVP)(上海麦克林生化科技有限公司)；交联聚维酮(PVPP)[攻碧克新材料科技(上海)有限公司]；十二烷基硫酸钠(SDS)(天津市科密欧化学试剂有限公司)；聚乙二醇6000(佛山市德中化工科技有限公司)。

2 方法与结果

2.1 坎地沙坦固体分散体的制备

2.1.1 溶剂法制备固体分散体：称取坎地沙坦原料药1 g，加入无水乙醇50 ml，超声至完全溶解，加入聚乙二醇[7]4 g(坎地沙坦∶聚乙二醇=1∶4)搅拌溶解,将溶液倒入旋转蒸发仪中除去大部分乙醇，并置于干燥箱中过夜干燥得白色结晶，将上述结晶研磨过80目筛即得固体分散体。

2.1.2 研磨法制备固体分散体：称取坎地沙坦原料药1 g，聚乙二醇4 g，用研钵共研磨，并将研磨过的粉末过80目尼龙筛得坎地沙坦固体分散体[8]。

2.1.3 溶出度比较：分别取上述方法(溶剂法、研磨法)制备的固体分散体各40 mg，以0.4%SDS溶液作溶出介质，采用转篮法，取500 ml溶出介质加入到溶出仪中，温度为37 ℃，转速为75 r/min，开动搅拌后开始计时，并在各时刻取样，取续滤液于紫外分光光度计下254 nm[9](0.4%SDS校正空白)处测得吸收度并计算其溶出度。溶剂法制备的固体分散体在t=60 min时溶出度为89.9%，即溶出较好，故本课题固体分散体的制备选用溶剂法进行。

2.2 正交实验设计 确定坎地沙坦固体分散体的制备方法后，通过预实验对分散片中的崩解剂、填充剂、粘合剂进行筛选，最终确定以LAC+MCC(1∶1)为填充剂，PVPP为崩解剂，PVP为粘合剂。并且三者的用量对分散片的制备尤为重要，因此将LAC+MCC、PVPP的比例、PVP乙醇浓度作为变量，以崩解时限为指标，得正交实验设计表(表1)。对正交实验结果进行极差分析(表2)可得，影响坎地沙坦分散片崩解时间的综合因素依次为A>B>C，可知填充剂(A)为主影响因素，崩解剂是次要因素，最终确定最佳工艺为A3B3C1，即填充剂(A)LAC+MCC的量为30%，崩解剂(B)PVPP的量为7%，粘合剂(C)选用1%PVP乙醇溶液时，按此处方比例制备的分散片崩解时限最优，压缩成型性较好。

表1 正交实验设计表

表2 正交实验结果及分析表

2.3 分散片的制备 按处方量称取坎地沙坦固体分散体，并与处方中的各辅料混合均匀，加入1%PVP制软材，过16目筛，55 ℃干燥30 min，过筛整粒，并外加崩解剂和滑石粉，混匀，压片即得。

2.4 线性关系考察 取坎地沙坦原料药粉末25 mg于容量瓶(50 ml)中，加甲醇溶解稀释，最终配制为3、6、9、12、15、18 μg/ml浓度的溶液。在254 nm波长处分别测定吸光度，并以吸收值对相应的浓度作图，得线性回归方程A=0.0401C+0.1051，R2=0.9977。

2.5 精密度实验 称取坎地沙坦原料药粉末约20 mg，倒入50 ml容量瓶中，加入甲醇溶液反复稀释，得16 μg/ml的坎地沙坦溶液，并于不同时刻在254 nm波长处测定吸光度，通过计算同一溶液在不同时刻吸光度的相对标准误差RSD=4.09%<5%，可得实验所用的仪器精密度良好。

2.6 回收率实验 称定6.4 mg(80%)、8.0 mg(100%)和9.6 mg(120%)的坎地沙坦原料药于3个50 ml容量瓶中，并按药物与各辅料对应的处方比例，称定辅料的量加入对应比例的容量瓶中，加甲醇溶解稀释。最终得到浓度分别为12.8、16、19.2 μg/ml的溶液，另称取8 mg原料药在不加辅料情况下制备浓度为16 μg/ml的坎地沙坦溶液作为对照品溶液，按照“2.4”项下方法进行测定，结果得：当药物的量分别占标示量的80%、100%、120%时，平均回收率分别为98.74%、100.30%、100.90%。表明该处方中辅料对药物含量影响较小，准确度较高。

2.7 体外溶出度实验 取最优处方制得的坎地沙坦分散片6片(规格：8 mg)，分别放入溶出介质为0.4%SDS(500 ml)溶液中。设置溶出仪温度37 ℃，转速75 r/min，并在不同时刻抽取样品溶液5 ml。另配制坎地沙坦溶液(16 μg/ml)作为对照品溶液，将处理过的7组供试品溶液按照UV法于254 nm处测定吸光度值，计算每片的溶出量并绘制溶出曲线。见图1。该优化处方制得的坎地沙坦分散片平均溶出度>80%，即溶出合格，且在前10 min时溶出速度较快，表明该制备方法可极大改善其溶出度和崩解速度。

图1 坎地沙坦分散片平均累计溶出曲线

3 讨 论

利用溶剂法制备坎地沙坦固体分散体的过程中，由于PEG6000对机体刺激性较小，稳定性较好，并且可使药物分散度和比表面积增加，故选其作为最佳载体材料。在坎地沙坦分散片的处方研究过程中，选用LAC+MCC、PVPP、PVP分别作为填充剂、崩解剂、粘合剂的原因如下：首先，LAC+MCC与坎地沙坦合用时可掩盖坎地沙坦的不良气味，并且压制的片剂表面较为光洁，因此将其作为填充剂；其次选用PVPP作为崩解剂，主要由于PVPP遇水后具有高度的毛细管作用，溶液中的水进入药物内部，使药片快速崩解为小颗粒；再次用外加法加入PVPP进行压片时，所得的片剂硬度较大，且不影响主药的含量与疗效。

本实验通过溶出度考察发现，采用溶剂法制备的坎地沙坦固体分散体溶出较为理想，根据正交实验结果分析得出，LAC+MCC(1∶1)比例为30%，PVPP在处方中的含量为7%、PVP乙醇溶液浓度为1%时制得的坎地沙坦分散片崩解时间较短，可在3 min内迅速崩解，并且溶出度大于80%，符合药典标准。