阿德福韦酯相关性低血磷性骨软化症1例

廖燕婷

慢性乙型肝炎(CHB)属肝炎疾病，临床往往给予药物治疗，以抑制患者HBV复制，部分严重的患者甚至需终生服药抑制病毒[1]。阿德福韦酯(ADV)常用于CHB抗病毒治疗，常规剂量(10 mg/d)可有效抑制病毒，而且安全有效[2]。然而2009年，相关研究中给予患者ADV常规剂量治疗，持续治疗2年后发生低磷骨软化，这引起了医学界的关注，此后越来越多的研究报道此类病例，部分病情严重的患者甚至发生低血磷性骨软化症[3-4]。ADV引起低磷血症，导致含阴离子转运蛋白1(HOAT1)的肾近曲小管对ADV的亲和力较强，耐药相关蛋白2,4,5较多，致使药物外排效应相互竞争，可导致药物在肾近曲小管大量堆积，致使肾小管上皮细胞坏死、功能障碍，严重的患者甚至导致脓肿，ATP合成受阻，影响肾脏再吸收水平，导致低磷血症。血磷酸盐过少会导致骨矿化障碍，造成骨密度下降,患者轻微碰撞后容易断裂，甚至造成骨盆、胸廓、长骨发生畸形，严重影响患者的生活质量和预后。本文报道1例ADV相关性低血磷性骨软化症，对其全身骨显像、腰椎MRI显影、PET/CT显像及以往相关文献进行了简要的回顾，详细报道如下。

1 病例资料

患者，男，63岁，于1年前无明显诱因出现骨痛，开始为双侧踝关节疼痛，活动时明显，休息好转，无活动受限，随后出现双膝关节、髋关节及腰椎疼痛，伴活动受限，行走困难，伴胸骨压痛及肋骨疼痛，当时未进行诊治，半年前患者出现排泡沫样尿，夜尿3～4 次/d，无尿频、尿急、尿痛，无血尿。既往有慢性乙型病毒性肝炎病史15年，规律服用ADV抗病毒，未停药。现患者为进一步诊治，于我院门诊就诊，门诊拟“骨痛查因：多发性骨髓瘤？”收入我院血液科进一步诊治，实验室相关检查结果如下：尿蛋白(++)、尿葡萄糖(++++)、酮体(±)、尿潜血(++)；碱性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)403 U/L；血磷0.30 mmol/L，血钙2.23 mmol/L；骨髓细胞检查、血常规、血红细胞沉降率、C反应蛋白、大便常规、免疫五项、自免八项及血清肿瘤标记物(男)均正常。住院期间行胸腰椎MRI显像，提示胸腰椎体信号异常，未排除血液系统所致。行全身骨显像：考虑全身多发骨转移。后行PET/CT显像：全身多处骨质改变，大部分代谢不高，结合病史，考虑ADV相关性低血磷性骨软化症。

2 讨 论

2.1 概述 治疗CHB的关键是抗病毒治疗，抗病毒治疗可持续抑制病毒复制，延缓病情进展，改善预后。核苷(酸)类似物拉米夫定、ADV、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯是目前最重要的CHB抗病毒药物。该药分别于2002年和2005年在美国和中国上市，使用近10年。我国大量生产，广泛用于基层医疗机构。CHB由于其病毒和疾病特点，需要长期抗病毒治疗。但长期治疗的不良影响也值得注意。进口阿德福韦二磷酸苷的说明书中只提到了肾损害和低磷血症，当肌酐清除率下降时继续使用可调剂量，未提及低磷软骨病的不良影响。然而，国内的阿德福韦的说明书并没有提到低磷血症，甚至有些说明书甚至没有提到肾损伤。

2.2 机制 ADV是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效抑制逆转录酶，进而有效抑制艾滋病及乙型肝炎患者病毒的活性[1，5]。目前，国内有少数类似的报道，2011年，国内首次报道5例长期服用ADV的患者发生骨软化症，此后，国内接二连三有类似的报道，越来越多的患者发生低血磷性骨软化[6]。目前，口服ADV引起低血磷性骨软化症的作用机制仍未明确，该药一般很少通过肝脏代谢，往往以原形通过肾脏排出，具有一定肾毒性，对ADV具有较强的亲和力。研究表明，肾脏近曲小管HOAT1在肾脏具有明显高表达，具有肾毒性，与ADV导致的肾毒性相似[6]。长时间口服ADV或大剂量口服ADV，可明显提高患者肾小管上皮细胞的药物浓度，进而有效抑制线粒体DNA合成，明显降低线粒体功能[7-8]。上皮细胞线粒体发生显著肿大，甚至发生变形，可引起上皮细胞凋亡。ATP耗竭可让运输活动发生变化，缓解磷吸收的重量，排除某些溶质在尿液增加，尿磷水平显著提高，造成患者血清肌酐及血磷显著减少，致使低血磷性骨软化、范科尼综合征[9]。尽管肾小管对原有尿液稀释能力下降，因为肾小球滤过功能是正常的，所以患者并不存在水肿情况。肾脏近曲小管对磷酸盐重吸收障碍，肾脏丢失磷，增加低磷血症风险，而低血磷导致骨骼释放更多磷，造成骨基质矿化障碍，进而出现骨质软化。另外，肾小管酸中毒时肾小管不能正常交换氢离子，碳酸盐发生丧失，致使低钾性、酸中毒低钠，而且合并尿液碱化，这也可能导致骨质软化症。

2.3 临床特点 低血磷骨性软化症也称之为骨软化症，指因为患者活性维生素D生成量不够或低磷血症导致的骨矿化不良，具有骨软化及佝偻病的临床表现，突出特征为患者肌无力及骨痛，病情严重者甚至发生假性骨折。该种药物导致骨软化症是患者在长时间处于低磷血症基础上出现的，早期患者具有骨痛、四肢无力、行走障碍及腰酸腿痛等表现。ADV导致的低血磷性骨软化症主要与肾小管损伤有关，致使血磷重吸收明显下降，因此不同于维生素D缺乏引起的骨软化。维生素D缺乏导致血清钙磷减少，而血液碱性磷酸酶和甲状旁腺激素增加。肾小管损伤可引起血磷下降和血碱性磷酸酶升高，而甲状旁腺激素和钙含量基本正常。服用ADV患者较多，仅有部分患者存在低磷血症，其原因值得探讨。一些学者将抗病毒时间、年龄、是否合并高脂血症、是否合并糖尿病、是否合并高血压、诊断、体质量、性别、是否应用ADV作为风险因素，二分类变量逻辑回归结果发现，抗病毒治疗、糖尿病、老年、应用ADV是低磷血症发生的危险因素。可能的原因是糖尿病、抗病毒治疗和高龄患者更容易并发肾小管功能障碍。倘若得不到有效诊治，不少患者发生骨折。骨痛一般位于腰骶部、膝关节、股骨、足跟及双侧肋骨等。患者于1年前无明显诱因出现骨痛，开始为双侧踝关节疼痛，活动时明显，休息好转，无活动受限。

2.4 实验室检查 低血磷、高尿磷、高ALP、尿蛋白和尿糖阳性、血钙可正常，本病例实验室检查均支持该诊断，实验室相关检查结果如下：骨髓细胞检查报告、血常规、大便常规、免疫五项、自免八项及血清肿瘤标记物未见明显异常；尿蛋白(++)、尿葡萄(++++)、酮体(+/-)、尿潜血(++)；ALP 403 U/L；血磷0.30 mmol/L，血钙2.23 mmol/L。

2.5 影像学表现与鉴别诊断 因严重低血磷性骨软化症会引起多发骨折，影像上需与原发性骨质疏松症、甲状旁腺功能亢进症等代谢性骨病鉴别[10]。据报道，低血磷性骨软化症患者骨显像表现为多个部位局限性核素摄取增强，病变累及骶髂关节、四肢骨、盆骨、肋骨、脊柱、颅骨，但很少累及足部、膝关节、髋部、肘部、肩关节及脚踝。给予本病患者骨显像检查，结果表明，本病病变分布无显著规律，而且病变形态不相同[11]。本例患者住院期间行胸腰椎MRI显像，提示胸腰椎体信号异常，未排除血液系统所致。MRI提示未排除血液系统疾病，全身骨显像提示多处不规则放射性浓聚，首先考虑骨转移，PET/CT示多处骨折，全身多处骨质改变，大部分代谢不高，结合病史，相应位置18-FDG代谢未见明显增高，全身亦未见明显高代谢肿瘤征象。行全身骨显像：考虑全身多发骨转移。全身骨显像的灵敏度很高，然而全身骨显像是功能显像，不能显示病变的解剖，故在临床看片的过程中一定要发散自己的临床思维，一种疾病可以有不同的影像表现，同一影像表现也可以是不同的疾病。

2.6 应对 告知患者口服中性磷制剂，继续服用ADV 10 mg，但血磷检测结果并没有持续下降。重度低磷血症患者因症状停药，调整抗病毒方案，补充中性粒细胞、钙片和活性维生素D，症状于2～4个月消失，血磷逐渐恢复正常。可见，以ADV引起的低磷血症居多，轻至中度低磷血症早期多无临床症状， 如果患者发生疲劳、骨痛等情况，必须重视，必须积极治疗低磷血症。

3 小 结

世界上约有35亿CHB患者，大量研究表明，ADV单药与拉米夫定联合治疗CHB同样有效，拉米夫定、ADV的不良反应能被及时发现，及时处理。因此，临床上服用本药的CHB患者应定期检查肾功能、尿常规、血常规、钙、血磷等。肾功能衰竭患者临床应强化监测，缩短检测周期。倘若患者出现范科尼综合征，需减少或改用其他抗病毒药物。一旦发生低血磷的进展，需要马上停止ADV。结合文献并对病例进行诊治过程分析，可以看出ADV对近端肾小管损伤对时间及剂量具有依赖性，肾小管吸收功能减退可逐渐恢复，预后良好。ADV为10 mg/d的范科尼综合征，由低血磷引起的骨软化的病例并非很多，病例几乎都是亚洲人，但其确切机制、种族发生率等情况需进行长时间、大样本观察及实验室监测才可明确。