临床药师对阿帕替尼致消化道出血及药物性肝损伤1例的药学监护

穆丽娟，谢希晖

近年来，多种因素致使胃癌发病率及病死率逐渐升高，仅次于肺癌和肝癌，居癌症死因的第3位，每年我国胃癌的新发病例数居世界第1位。根据肿瘤的特征及分期，肿瘤治疗包括手术、化疗及放疗等[1]，但由于多数患者就诊时已属进展期胃癌，治疗效果并不佳。随着治疗药物日新月异，靶向药物疗效日益明显，逐渐成为晚期胃癌治疗的一种新方法[2]。

阿帕替尼作为一种新型口服小分子抗血管生成药物，在其Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中显示了较好的疗效及安全性，目前适应证主要用于晚期胃腺癌或胃—食管结合部腺癌的三线治疗[3]。血压升高、药物性肝功能损伤、蛋白尿及手足综合征为甲磺酸阿帕替尼片临床最常见的不良反应，但上消化道出血为最严重的不良反应。本文对使用阿帕替尼治疗期间出现上消化道出血和药物性肝损伤等不良反应原因进行分析。

1 病例资料

患者，男，49岁，身高163 cm，体质量55 kg，体质量指数：20.70。因2017年1月8日前无明显诱因出现上腹疼痛、腹胀伴黑便就诊。病理结果显示胃体腺癌，行PET-CT检查，提示胃部恶性肿瘤伴淋巴结转移。未行免疫组化检测。

于2017年1月15日开始行第1周期mFOFOX6方案化疗：奥沙利铂100 mg d1 ivgtt+氟尿嘧啶0.5 g d1 iv+氟尿嘧啶3.5 g d1 civ 48 h+亚叶酸钙600 mg d1 q14d，患者化疗后未发生严重不良反应。于2017年1月25日开始放射治疗，计划DT=4480GY/28F。同时于2月3日给予替吉奥联合放射治疗。后期又给予mFOFOX6方案化疗2个周期，化疗期间患者出现恶心、呕吐，未出现其他严重不良反应。2017年7月15日患者出现大量黄脓痰，易咯出，伴气紧，病情危重。为求进一步治疗，门诊以“肺部感染、胃癌伴全身多处转移”收住入院。近期体质量减轻20 kg。患者入院查体：T 36.3 ℃，P 77次/min，R 33次/min，BP 155/97 mmHg，KPS 70分，NRS 0分。辅助检查：WBC 11.23×109/L、NEU 0.95×109/L、PLT 216×109/L、HGB 127 g/L、Cr 40.5 μmol/L、ALT 60 U/L、AST 34 U/L。患者身体状况较差，且存在淋巴结及肺部转移并伴癌性淋巴管炎，已不能耐受化疗。更换治疗方案为甲磺酸阿帕替尼500 mg口服，每天2次，维持治疗。7月18日患者咯痰、气紧等症状缓解，调整阿帕替尼剂量至600 mg口服，每天2次。增加剂量治疗第2天后，患者出现痰中带血。7月26日患者出现肝功能异常，电解质紊乱，血小板计数呈进行性下降。其中ALT 648 U/L、AST 186 U/L、碱性磷酸酶830 U/L、谷氨酰转肽酶1 386 U/L。随后加用多烯磷脂胆碱和异甘草酸镁抗炎保肝治疗，经治疗后肝功能持续恶化。辅助检查提示：乳酸(Lac):2.4 mmol/L、血浆氨(AMON):216 μmol/L；DIC检查 (2016-07-29):血浆凝血酶原国际标准化比率(PT-INR):0.92 、血浆纤维蛋白原浓度(FIB):4.10 g/L、D-二聚体(D-Dimer):1.50 mg/L FEU。由于多重不良反应发生，7月28日停用阿帕替尼，对症姑息治疗。患者于2016年7月31日出现咯血2～3 ml，肝功能衰竭，呼吸循环衰竭，宣布临床死亡。

2 讨 论

2.1 阿帕替尼是否导致转氨酶升高及消化道出血 患者中年男性，胃癌晚期伴肺转移并合并肺炎。入院后给予泰能抗感染，多索茶碱、氨溴索等平喘排痰治疗后感染得到控制。于7月15日开始给予甲磺酸阿帕替尼抗肿瘤治疗，当天监测转氨酶指标为ALT 60 U/L、AST 34 U/L。7月18日出现痰中带血，给予止血药后症状消失。经治疗11 d后出现肝功能急剧恶化，复查肝功显示ALT 648 U/L、AST 186 U/L、碱性磷酸酶830 U/L、谷氨酰转肽酶1 386 U/L。血小板呈进行性下降，出血症状加重，立即停药后给予多烯磷脂酰胆碱注射液及甘草酸苷保肝治疗。肝功能继续持续恶化并咯血5 ml。根据不良反应鉴别排除标准上消化道出血及药物性肝损伤均为使用甲磺酸阿帕替尼所致。也符合阿帕替尼所致上消化道出血及药物性肝损伤不良反应发生特点。

2.2 阿帕替尼导致消化道出血的原因 阿帕替尼引起出血的机制尚不清楚。血管内皮细胞生长因子(VEGF)通过刺激血管内皮细胞增值，以促进维持血管的完整性和内皮细胞存活，从而保证凝血功能的正常调节作用。若抑制VEGF/VEGFR转导通路，血管内皮细胞的再生能力降低，从而引起血小板功能障碍及基质下的促凝血磷脂暴露，从而导致出血或血栓形成[4]。阿帕替尼Ⅲ期[3]临床研究观察到消化道出血、咯血、呕血、尿潜血、大便潜血、皮肤出血点等出血证症状，试验组的出血发生率为19.89%较对照组(24.18%)无明显差异。在排除有胃肠道出血倾向患者的情况下，较安慰剂组，未发现甲磺酸阿帕替尼片出血风险有明显增加，但给药过程中仍需密切关注不良反应的发生。

2.3 阿帕替尼导致药物性肝损伤机制及此患者肝功能持续恶化原因 阿帕替尼引起肝损伤机制目前尚未阐明，药物性肝损伤也未作为阿帕替尼常规监测的不良反应。阿帕替尼引起转氨酶异常3～4级不良反应发生事件中，观察组与安慰组二者发生率分别为7.95%、4.40%，差异无统计学意义(P=0.316)。Ⅲ期临床试验数据显示阿帕替尼引起转氨酶升高发生率为27.8%，引起总胆红素升高发生率为24.4%。目前阿帕替尼引起药物性肝损伤发生率较低，但仍有发生，一般出现在用药2周后。该患者7月26日出现转氨酶增高后未及时停用复方氨基酸及结构脂肪乳，7月28日肝功显示ALT 819 U/L、AST 477 U/L、碱性磷酸酶1 177 U/L。停用阿帕替尼后给予保肝治疗，肝功能未得到改善考虑为输注氨基酸、脂肪乳所导致。结构脂肪乳及复方氨基酸说明书中明确规定严重肝功能不全患者禁用。肝脏为氨基酸合成蛋白质的场所，当患者肝功能受损后输注氨基酸后不但不能合成蛋白质反而会加重肝脏负担，进步一引发肝功能衰竭。

2.4 阿帕替尼引起消化道出血及肝功能损伤监护 尽管目前实验数据显示阿帕替尼未明显增加出血风险，但依据阿帕替尼的作用机制及其他抗血管生成药物的应用经验[5-8]，仍需密切关注临床上可能发生的出血风险；尤其针对正在接受溶栓或抗凝治疗的患者需慎用。存在高出血风险的患者，应慎用阿帕替尼。临床常见情况如：胃部有活动性消化溃疡病灶，伴大便潜血(++)者；近3个月内呕血或有黑便者；因凝血功能异常有出血倾向者等。另外，应在服用阿帕替尼期间密切监测凝血酶原时间(PT)和国际标准化比率(INR)，关注患者是否有出血倾向及其相关变化;如果发生严重异常(3～4级)，建议停药。发生上消化道大出血患者，立即停用阿帕替尼，积极进行常规出血治疗。对于曾经发生过心脑血管意外或存在胃肠道穿孔病史患者，目前仍不推荐服用阿帕替尼。针对服用阿帕替尼期间需行某种手术患者，应在手术前停止服用直至伤口完全愈合。

阿帕替尼导致肝酶异常常出现在服药2周后。既往有肝脏疾病及肝功能不全患者用药时应谨慎和密切监测肝功能(建议用药初2个月内定期监测肝功能，如每2周1次)。在发生3～4级转氨酶及总胆红素升高时，建议暂停用药，密切监测血清转氨酶及总胆红素水平，待明显下降或降至正常可恢复用药。若恢复用药后再次出现3～4级不良反应，应下调用药剂量继续治疗，如不良反应仍持续，建议停药。胃癌患者往往因疾病本身原因易造成营养不良，若出现严重肝功能异常后，再给予营养支持治疗时可选用15AA氨基酸，禁止使用正常18AA等氨基酸及脂肪乳。因此使用阿帕替尼出现肝损害后应严格评估患者目前用药情况，有无使用加重肝脏负担的药物，如复方氨基酸、脂肪乳、维生素K1等。若有使用应尽快停用，以保证肝脏功能的正常恢复。

综上所述，临床药师参与阿帕替尼致消化道出血及药物性肝损害的病例诊疗过程，分析了引起消化道出血及药物性肝损害的药物和发生机制，对新型分子靶向药物阿帕替尼的不良反应发生机制及临床表现有了新的认识，并总结了阿帕替尼致消化道出血及药物性肝损害等不良反应的预防措施及药学监护。同时，对出现不良反应后该何时停药及如何给予止血及保肝治疗等问题给予分析总结，并对引起患者肝功能持续恶化的原因进行分析。最终总结如下：(1)存在活动性出血、溃疡病史、肠穿孔、肠梗阻、术后30 d内、药物不可控制高血压、重度肝肾功能不全患者禁用阿帕替尼；(2)对于有出血倾向及原有胆红素、转氨酶升高患者应慎用该药品；(3)严格做好药学监护，如出现严重不良反应应及时停药并对症处理，症状消失或指标恢复正常后根据患者情况可再次用药；(4)肝脏毒性虽然不常见，但仍有严重肝损害发生，应定期检测肝功能，若出现肝损害后应及时抗炎保肝治疗并停用加重肝脏负担药物。通过分析总结此案例使用阿帕替尼治疗晚期胃癌过程中所引起的上消化道出血及肝损害不良反应，临床药师为患者提供了全程药学监护，可为临床安全合理使用阿帕替尼提供参考依据。