1例幽门螺杆菌感染患者17年间治疗失败原因及胃镜监测结果分析

王晓楠，靳冰雪，许翠萍

1.山西医科大学，山西 太原 030001； 2.山西医科大学第一医院消化内科

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是长期寄生于人体胃黏膜的微需氧型螺杆菌，是许多消化道疾病的重要致病因素。H.pylori胃炎京都全球共识报告提出，H.pylori感染者均应该接受根除治疗，除非有相抗衡的因素，治疗后应根据胃黏膜萎缩程度对胃癌风险高的患者进行内镜和组织学监测[1]。本文对1例H.pylori感染患者17年间13次根除H.pylori失败的原因，40次胃镜监测结果及组织病理学的动态变化进行分析，现将结果报道如下。

病例患者，男，80岁，退休前为专业技术人员，间断性上腹不适50余年，伴反酸、烧心，偶有嗳气、恶心、呕吐，食欲、睡眠欠佳，体质量无明显下降；体格检查无明显阳性体征；既往有慢性支气管炎60余年，未经系统治疗；无食物、药物过敏史，无吸烟、饮酒史；有肿瘤家族史，其母患卵巢癌，其妹患乳腺癌。

2002年，该患者因“间断性上腹不适”首次于我院接受胃镜检查，胃黏膜活检病理提示中度浅表性胃炎伴肠化，服用中药治疗后症状有所好转，但因患者恐癌，频繁行胃镜检查，2002年至2019年共接受40次胃镜检查，先后诊断：食管炎、食管憩室、食管平滑肌瘤(2012年6月于内镜下切除)、贲门炎、慢性非萎缩性胃炎、慢性萎缩性胃炎、胃增生性息肉、十二指肠球炎、十二指肠球部溃疡、球部变形、球部假憩室(见表1)。2018年3月腹部不适频繁出现，伴食欲不振、脐周隐痛，2018年8月30日胃镜检查提示胃窦黏膜局灶腺上皮呈低级别上皮内瘤变，9月底行胃窦黏膜病变内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)。2019年6月复查胃镜仍提示低级别上皮内瘤变。

表1 患者主要胃镜结果及胃黏膜活检病理诊断Tab 1 Gastroscopy and pathological diagnosis of gastric mucosa biopsy of the patient

2004年，该患者首次接受14C呼气试验(14C-urea breath test，14C-UBT)，检测结果阳性，数年间采用13种方案治疗，多次服用“阿莫西林、克拉霉素、琥乙红霉素颗粒、甲硝唑、替硝唑、左氧氟沙星、呋喃唑酮、庆大霉素”等抗生素，均未根除H.pylori(见表2)。2018年9月21日H.pyloriDNA探针检测发现胃窦小弯侧黏膜组织I型H.pylori感染。药敏检测提示对克拉霉素、氟喹诺酮耐药；对阿莫西林、四环素敏感；奥美拉唑基因代谢检测为中间代谢型。在进行第13次治疗时，患者根据药敏结果自行选择抗生素：阿莫西林、四环素，使用受人体细胞色素450-2C19(CYP2C19)基因多态性影响较小的PPI—雷贝拉唑联合H2受体拮抗剂—雷尼替丁强化抑酸治疗，仍未成功根除H.pylori，考虑到患者高龄，已使用多种方案治疗，后未再给予根除治疗，未再复查胃镜。

讨论该患者胃窦小弯侧黏膜组织检测到I型H.pylori，其细胞毒素相关蛋白(CagA)、空泡毒素相关蛋白(VacA)、尿素酶相关蛋白(UreC)均阳性。在H.pylori持续感染状态下，食管、贲门、胃、十二指肠黏膜出现迁延难愈的炎症，胃黏膜相继发生萎缩、肠化，最终出现低级别上皮内瘤变。对比患者多次14C-UBT与胃镜检查结果，发现胃黏膜损伤与H.pylori感染密切相关，由于H.pylori持续感染，胃黏膜损伤在炎症作用下持续存在，同时，H.pylori定植于胃黏膜上皮细胞表面和胃黏液底层，破坏了胃黏膜屏障，使胃黏膜更容易被细菌损伤[2]。

表2 患者历次H.pylori检测结果、治疗方案及失败原因分析Tab 2 History H.pylori test results, therapeutic regimen and failure causes of the patient

根除H.pylori治疗期间，该患者动态检测的胃黏膜组织病理学改变有：急慢性炎症→水肿→糜烂→嗜中性嗜酸性粒细胞浸润→淋巴细胞聚集→淋巴滤泡形成→萎缩性胃炎→肠化→低级别上皮内瘤变。分析其病变过程可能为：(1)H.pylori诱导单核/巨噬细胞分泌促炎症介质和细胞因子[3]，激活并趋化中性粒细胞，使肥大细胞活化，肥大细胞脱颗粒释放的组胺、白三烯能扩张血管，增加血管通透性，使胃黏膜水肿，同时，肥大细胞可引起IgE介导的超敏反应，导致嗜酸性粒细胞浸润[4]；(2)H.pylori可溶性产物的被动吸收、上皮细胞直接内吞细菌抗原、抗原通过被破坏的胃上皮进入组织可激发机体免疫应答，导致胃黏膜淋巴细胞增多[5]；淋巴细胞浸润是淋巴滤泡的前病变，当H.pylori穿过上皮细胞进入固有层，且持续存在时，可导致固有层淋巴滤泡的形成；(3)胃黏膜长期慢性炎症反应可导致氧自由基的产生，胃黏膜上皮细胞增殖和凋亡程度也发生改变，引发腺体萎缩和肠上皮化生，诱导DNA发生突变，最终发生癌变。

该患者H.pylori感染诊断明确，曾接受13次根除H.pylori治疗均未成功。考虑其H.pylori根除失败的原因主要有：

(1)H.pylori菌株因素：① 细菌定植部位：胃底和窦体交界处黏膜萎缩，可能有H.pylori定植，H.pylori不易被清除，可能与该部位组织结构与胃窦、胃体不同，H.pylori生物学行为不同，从而使其对抗生素不敏感有关[6]；② 细菌耐药：在中国，H.pylori对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的一级耐药率随时间变化增加，而对阿莫西林、四环素、呋喃唑酮的耐药率低且稳定[7]，其耐药可能是由药物外排机制或菌株突变引起，与频繁和/或不恰当使用抗生素有关[8]。经药敏检测证实，该患者H.pylori菌株对克拉霉素、氟喹诺酮耐药明确，可能是导致根除失败的主要因素。

(2)宿主因素：① 情绪焦虑，恐惧癌症：患者有肿瘤家族史，根除H.pylori意愿强烈，多次就医，同时自行查阅相关资料，服用多种中西医药物，治疗方式不规范使H.pylori的根除越来越困难；② 恐惧药物不良反应：患者在知晓大剂量长程服用甲硝唑可使节段性回肠炎患者胃肠道癌肿的发病率增高后，拒绝使用含“唑”字药物，包括雷贝拉唑等PPI，遂以H2R长期抑酸治疗，患者可能出现对H2R的耐受性，导致抑酸效果减弱[9]，从而影响H.pylori的根除；③ 年龄因素：老年人组织器官衰老、血管硬化及全身免疫功能衰退，致使胃黏膜上皮腺体萎缩、血供减少、对细菌清除率下降，而且老年患者更易对克拉霉素产生耐药[10]；④ 代谢类型：患者为CYP2C19中间代谢型，PPI的体内清除率略高，影响H.pylori的根除[11]。

(3)环境因素：患者生活在农村地区，居住地靠近汾河，水源性H.pylori可能是其重要的传染源，同时有家庭成员感染H.pylori，有根除后再感染的风险。

(4)治疗方案选择：① 根除H.pylori治疗方案不规范，使用多种抗生素，导致细菌多重耐药、耐药性增加，对于随后的成功根除可能有明显的影响；② 使用体内清除率高的奥美拉唑，可能会降低H.pylori的根除率，根除H.pylori治疗方案中常规选用受CYP2C19基因多态性影响较小的埃索美拉唑、雷贝拉唑可能会提高疗效[12]。

此外，该患者在根除H.pylori治疗期间，多次服用多种中药汤剂治疗。其通过抗炎、抗肿瘤、保护胃黏膜等途径达到对胃黏膜萎缩、肠化的改善作用，部分单味中药如黄连、浙贝母、甘草、生姜等有抑杀H.pylori作用。其机制可能是抑制H.pylori功能蛋白合成、破坏细胞结构、抑制生物膜合成、抑制毒力因子释放、降低黏附力、抑制炎症因子释放、增强抗生素抗菌活性等途径[13]。但值得思考的问题是：中药植物抗生素是否也导致了H.pylori对多种抗生素的耐药？频繁服用多种中药对根除H.pylori是否起到了消极作用仍有待临床证实。

本病例虽为单一病例，但随访时间长，且患者尝试使用多种方案治疗，并多次复查胃镜及呼气试验，可证实H.pylori是导致胃黏膜萎缩与瘤变的重要因素，能综合观察耐药、宿主、环境、治疗方案等多种因素对H.pylori根除的影响。提醒临床医师在H.pylori治疗中，应综合以上因素，做好H.pylori的宣教工作，使患者能正确面对疾病、积极改善生活方式，重视对H.pylori细菌培养和药敏试验的指导作用，同时关注患者胃镜检查结果，制定最合适的治疗方案。