治疗癌症的新型武器：免疫检查点抑制剂

青岛大学附属医院肝脏病中心副主任护师 柳国芳

青岛大学附属医院肝脏病中心副主任医师 饶伟

近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）药物作为一类新型的抗肿瘤药物，已在黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌等多种肿瘤中显示了生存益处。免疫检查点是指调节免疫系统平衡的负性调控因子所对应的抑制性信号通路，其受体包括程序性死亡受体（PD-1）和抗细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4)，均可下调免疫细胞介导的免疫应答。而ICIs 则可阻断对淋巴细胞的免疫抑制通路，使淋巴细胞发挥正常功能，从而抑制肿瘤细胞生长，达到肿瘤免疫治疗效果。

目前，ICIs 一般包括以下几类：①CTLA-4单抗：伊匹单抗和替西木单抗。②PD-1 单抗：纳武单抗和帕博利珠单抗。③PD-L1 单抗：德瓦鲁单抗和阿特朱单抗。

以PD-1/PD-L1 单抗类药物为代表的免疫疗法开创了肝癌治疗新方向，而且在临床治疗中显示出了可喜的疗效及巨大的临床潜能。肝细胞肝癌是目前我国第4 位的常见恶性肿瘤，第2 位的肿瘤致死病因，在全球范围内分别列第6位和第4 位。目前，肝癌的治疗方法主要包括外科手术治疗和非手术治疗两类，前者包括肝切除术（是肝癌患者获得长期生存的重要手段）和肝移植术，是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿而不适合手术切除及局部消融的早期肝癌患者，而后者则主要包括局部消融治疗（具有对肝功能影响少、创伤小、疗效确切的特点，使一些不适合手术切除的肝癌患者亦可获得根治机会）、肝动脉化疗栓塞、放疗和系统性治疗等。纳武单抗和帕博利珠单抗被美国食品和药物监督管理局批准用于索拉非尼治疗后进展性肝癌患者的二线治疗。近年来的临床试验疗效分析显示，纳武单抗治疗晚期肝癌患者的客观缓解率为15%～20%，帕博利珠单抗的客观缓解率为17%，而CTLA-4 单抗的代表性药物替西木单抗，在晚期肝癌患者治疗的安全性及有效性方面也得到了支持，其在丙肝肝癌患者中的客观缓解率为17.6%。近年来也有不少临床试验将联合免疫方案用于肝癌治疗，早期的临床试验结果表明，当抗PD -1 或抗PD -L1 药物联合抗CTLA-4 或抗血管生成药物时，具有较好的反应率和反应持续时间。2020 年3 月，美国食品和药物监督管理局已批准纳武单抗联合伊匹单抗用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞肝癌患者。

ICIs 在对于包括肝癌在内的多种恶性肿瘤的治疗方面具有以下几个优点：

1.持久性：临床试验表明，一旦PD-1/PD-L1抑制剂起效，相比于传统肿瘤疗法可大幅提高患者的晚期生存率，尤其对于恶性黑色素瘤、肾癌以及非小细胞肺癌患者，其生存率的提高效果更为明显，部分患者甚至可维持5～10 年。

2.广谱性：PD-1/PD-L1 抑制剂的起效机制为激发机体自身免疫反应，适合绝大多数肿瘤的治疗，目前已上市药物对应的适应症有12 种，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、泌尿道上皮癌、肝癌、转移性默克尔细胞癌、胃癌和结直肠癌实体瘤等，充分体现其广谱性的优势。

3.低毒性：临床试验表明，PD-1/PD-L1 抑制剂的不良反应远小于传统的放化疗，3～4 级严重的不良反应发生率降低了一半甚至更多，其中最常见不良反应是发热、乏力、头晕等“流感”样的表现，对症处理即可。

随着接受ICIs 治疗的患者数量逐渐增多，其免疫相关不良事件的发病机制及范畴也日益清晰。在临床试验中，死于免疫治疗相关的不良反应的患者约2%。常见的不良反应包括瘙痒、红斑、斑疹及色素异常等皮肤表现，腹泻或结肠炎等胃肠道表现，肺炎和肺水肿等呼吸系统表现，以及甲状腺、垂体及肾上腺功能异常等内分泌系统表现。一旦出现irAEs，其处理措施包括:①类固醇可作为一线治疗方案；②单剂量英夫利昔单抗对于类固醇难治性结肠炎和肝炎有效，另外，吗替麦考酚酯和钙调神经磷酸酶抑制剂也可作为类固醇难治性结肠炎和肝炎的辅助治疗；③抗白介素（IL）-1、IL-6、IL-17、IL-23 和IL-12、抗B 细胞、免疫球蛋白和血浆置换等治疗措施也可作为备选方案。

免疫治疗是目前针对恶性肿瘤最具前景的治疗策略。ICIs 通过增强免疫细胞抗肿瘤作用达到治疗癌症效果，尤其是对于不能耐受手术的晚期肿瘤患者，表现出了良好的疗效和优势。而不同免疫治疗方案的组合，或与常规治疗方案的联合，将是未来的重点研究方向。例如，免疫检查点抑制剂（PD-1 单抗／CTLA-4 单抗）与其他免疫治疗方案的组合，或者是局部介入或消融治疗后与免疫治疗协同增效的模式及方法等，将成为未来癌症治疗的重大突破，使更多的晚期癌症患者受益。