培美曲塞与吉西他滨分别联合顺铂治疗晚期乳腺癌近期疗效比较

刘志华，夏明智

作者单位： 410013 长沙市，湖南省肿瘤医院乳腺科

乳腺癌是女性最常见的一种恶性肿瘤疾病，近年来随着生活及工作压力的不断增加，该疾病发病率逐年增加，同时发病年龄也呈年轻化趋势，这对女性生命健康造成巨大威胁[1]。乳腺癌患者早期并无典型症状，一旦确诊多数患者常已处在癌症晚期。而晚期乳腺癌患者的治疗难度高，多是采取放化疗、靶向和免疫治疗的综合治疗方式杀灭肿瘤细胞，延缓肿瘤的增殖及扩展速度，延长患者生存时间[2]。在晚期乳腺癌的化疗治疗过程中，铂类化疗药物最常用，而在实际的化疗治疗中为了保证效果常将药物联合其他化疗药物治疗，其中常见的药物为培美曲塞、吉西他滨，不同联合用药方案在疗效与安全性上存在差异。本研究比较培美曲塞、吉西他滨分别联合顺铂用于晚期乳腺癌治疗中的近期疗效，旨在为相关人员提供一些有价值的参考借鉴，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2017年1月-2019年4月湖南省肿瘤医院收治的晚期乳腺癌患者82例临床资料，按照化疗方案不同分为培美曲塞组和吉西他滨组各41例。培美曲塞组年龄28～72(52.10±1.42)岁；体质量指数17～25(22.15±1.21)kg/m2；肿瘤分期TNM：Ⅲ期26例，Ⅳ期15例。吉西他滨组年龄30～71(51.94±1.26)岁；体质量指数18～25(22.30±1.24)kg/m2；TNM分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期17例。2组年龄、体质量及肿瘤分期等临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经过医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)患者均经活检穿刺病理组织学检查确诊为乳腺癌，且TNM分期均在Ⅲ期及以上[3]；(2)临床资料完整，无认知障碍，预期生存时间均>3个月；(3)患者或家属均知晓研究内容并签署知情同意书。排除标准：(1)合并严重肝肾功能损伤患者；(2)合并其他恶性肿瘤疾病者；(3)对研究所用化疗药物存在禁忌者；(4)中途失访者。

1.3 治疗方法 2组患者化疗前均口服维生素B12与叶酸，在治疗前1 d口服醋酸地塞米松片(浙江仙据制药股份有限公司生产，国药准字H33020822，规格：0.75 mg×100片)每次1片，每天2次。此外，在化疗前予以水化及合理止吐。培美曲塞组：注射培美曲塞二钠(Eli Lilly and Company生产，注册证号H20140662，规格：500 mg)500 mg/m2第1天静脉滴注10～15 min；注射用顺铂(齐鲁制药有限公司生产，国药准字H20023460，规格：10 mg)75 mg/m2混合生理盐水500 ml第2天静脉滴注。治疗过程给予利尿、HT-3拮抗剂止吐。吉西他滨组：注射用盐酸吉西他滨(江苏豪森药业集团有限公司生产，国药准字H20030104，规格：0.2 g)1 000 mg/m2第1天静脉滴注；注射用顺铂75 mg/m2混合生理盐水500 ml第2天静脉滴注；注射用盐酸吉西他滨800 mg/m2混合生理盐水100 ml第8天静脉滴注。2组患者均为21 d为1个周期，共治疗6个周期，评估患者的近期疗效。在治疗期间观察患者不良反应，且指导患者饮食，禁食辛辣、油炸、生冷等刺激性食物，每次化疗后出现不良反应及时处理，患者可出院后告知相关注意事项。

1.4 观察指标及效果评定标准 (1)2组患者的近期疗效，评价方法采取世界卫生组织(WHO)编制的改良实体瘤疗效评价标准[4]：完全缓解(CR)：除结节性疾病外，所有目标病灶完全消失，所有目标结节须缩小至正常大小(短轴<10 mm)；部分缓解(PR)：所有可测量目标病灶的直径总和低于基线≥30%，目标结节总和使用短径，而所有其他目标病灶的总和使用最长直径；疾病稳定(SD)：靶病灶的直径缩小程度未达PR，增加程度未达疾病进展(PD)；PD：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%(如果基线测量值最小就以基线值为参照)，此外必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm(出现1个或多个新病灶视作疾病进展)。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。(2)治疗前后均抽取患者空腹静脉血3 ml，离心分离血清，采取化学微粒子免疫系统检查血清抗原125(CA125)及癌胚抗原(CEA)水平。(3)统计2组患者治疗期间的不良反应发生情况，包括粒细胞减少(Ⅰ～Ⅳ度)、血小板减少(Ⅰ～Ⅳ度)、恶心呕吐(Ⅰ～Ⅳ度)、皮疹等。

2 结 果

2.1 近期疗效比较 治疗6个周期，培美曲塞组总有效率为82.93%，高于吉西他滨组的60.98%，差异有统计学意义(χ2=4.895，P=0.027)。见表1。

表1 2组患者近期疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后血清CA125、CEA水平比较 治疗前，2组患者血清CA125、CEA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个周期后，2组血清CA125、CEA水平均较治疗前降低，且培美曲塞组血清CA125、CEA水平低于吉西他滨组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者治疗前后血清CA125、CEA水平比较

2.3 不良反应比较 化疗治疗期间，培美曲塞组不良反应总发生率为14.63%，低于吉西他滨组的46.34%，差异有统计学意义(χ2=9.725，P=0.002)。见表3。

表3 2组患者化疗期间不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

乳腺癌是一种严重威胁女性生命健康的恶性肿瘤疾病，主要是因乳腺上皮细胞发生增殖失控并恶变。流行病学显示，2018年全球女性癌症中乳腺癌的发病率为24.2%，占据女性癌症的首位，其中52.9%发生在发展中国家，从发病年龄来看，乳腺癌发病集中在30～50岁的女性[5]。虽然随着新治疗政策及诊断方法的普及，全球范围内的乳腺癌发病率逐渐下降，而在我国广大农村地区疾病病死率下降并不明显。乳腺癌在早期并无典型症状，多数患者确诊常处在乳腺癌晚期，针对晚期乳腺癌已经无手术治愈的可能，因此化疗治疗已成为目前主要的治疗方式，然而关于选择何种安全有效的化疗方案也是现阶段困扰广大肿瘤医师的问题[6]。

在对晚期乳腺癌的化疗治疗中，顺铂是主要的治疗药物，该药物对常见的肿瘤均显示有满意的疗效，药物作用机制：可同DNA结合引起交叉联结，破坏DNA功能，抑制细胞有丝分裂[7]。而在顺铂使用的基础上为提高疗效，常联合其他药物一同干预。本次研究对晚期乳腺癌患者，分别使用培美曲塞联合顺铂、吉西他滨联合顺铂治疗，结果显示在近期疗效上培美曲塞组显著高于吉西他滨组，提示培美曲塞联合顺铂辅助晚期乳腺癌的效果更满意。培美曲塞是新型的抗肿瘤药物，可多靶点作用引起酶抑制，由于药物的活性较强不易出现耐药问题，药物可借助还原型叶酸载体进到细胞以合成聚谷氨酸盐，抑制多种嘧啶及嘌呤的合成途径[8-9]。而吉西他滨则是一种新胞嘧啶核苷衍生物，该药物同阿糖胞苷一同进入到机体可由脱氧胞嘧啶激酶活化，主要代谢产物在细胞内掺入DNA，可作用于G1/S期，这对多种实体瘤治疗具有一定效果。然而吉西他滨虽然蛋白干预具备一定效果，但是同其他抗肿瘤药物配伍时易引起骨髓抑制作用，使得患者耐受性降低，影响疗效，相比之下培美曲塞同顺铂联合无完全交叉耐药，这也使得治疗有效率提升[10]。研究结果显示，2组治疗后血清CA125、CEA水平均较治疗前降低，但培美曲塞组降低更显著。肿瘤组织会出现相应的肿瘤标志物，其标志物在血液及病变组织中存在，对患者血清肿瘤标志物予以检测能够评估患者的实际病情，治疗后肿瘤标志物指标降低提示培美曲塞联合顺铂干预可起到提高疗效的作用[11-12]。

本研究也对不同的联合用药方案干预晚期乳腺癌的不良反应进行比较，结果显示2组在6个周期化疗中均出现不良反应，培美曲塞组不良反应总发生率为14.63%，低于吉西他滨组的46.34%，差异有统计学意义。提示培美曲塞联合顺铂的化疗方案治疗晚期乳腺癌的安全性高。薛英杰等[13]研究报道在非小细胞肺癌的治疗中，采取吉西他滨与培美曲塞分别联合顺铂治疗的效果及安全性，结果显示在用药安全性方面，虽然2组不良反应总发生率差异无统计学意义，但是使用曲美他嗪联合顺铂的总发生率稍低于吉西他滨联合顺铂，提示培美曲塞结合顺铂用于恶性肿瘤的化疗治疗中可在保证疗效的同时降低不良反应发生率，使患者更容易耐受治疗，提升患者生活质量。

综上所述，针对晚期乳腺癌患者的治疗，相较于吉西他滨，采取培美曲塞联合顺铂化疗方案近期疗效可靠且不良反应少，更容易使被患者所接受。但是因为本次研究存在时间短、样本量少等不足，因此关于联合用药的远期疗效与安全性有待进一步探讨，同时在用药剂量方面如何控制以发挥最佳治疗效果及最少不良反应也需要做进一步的研究。