光动力疗法治疗28例皮肤浅表恶性肿瘤疗效观察

张东晨，柳喜凤，李兰江，崔敬华，高宝丽，万学峰

（1.保定市第一中心医院，河北 保定 071000；2.保定市人民医院，河北 保定 071000；3.新疆医科大学第一附属医院，新疆维吾尔自治区 乌鲁木齐 830054）

非黑素瘤皮肤癌（NMSC）是全世界人群最常见的恶性肿瘤，发病率不断增加。常见的NMSC包括基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC，包括原位SCC和侵袭性SCC）、湿疹样癌及各种皮肤附属器恶性肿瘤。临床上NMSC有多种治疗方法，包括液氮冷冻治疗、激光、微波及手术治疗等方法。近些年随着新一代光敏剂的不断问世，为光动力疗法（PDT）已经成为一种有效治疗日光性角化病、BCC和SCC的方法，尤其适用于不宜进行传统手术及非手术治疗的NMSC患者，对肿瘤有较好的组织特异性，而对正常组织无损伤及良好的美容效果等特点[1]。氨基乙酰丙酸甲酯（MAL）和盐酸氨酮戊酸（ALA）是临床上常用的2种PDT治疗药物。目前在美国FDA批准PDT仅用于治疗日光性角化病（AK），而欧盟等其他国家批准用于浅表型BCC和Bowen病的治疗。本文主要探讨PDT治疗NMSC的临床疗效及相关不良反应。入选2012年8月—2017年12月采用ALA-PDT治疗28例皮肤浅表恶性肿瘤（基底细胞癌16例、Bowen病12例）患者，取得良好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 临床资料 16例BCC（其中12例浅表型BCC，4例结节溃疡型BCC）和12例Bowen病患者均为我院门诊及住院患者，其中男16例，女12例；年龄 58～83 岁，平均（67±12.8）岁；合并高血压、糖尿病及冠心病者26例；皮损部位分布如下：16例BCC患者中，头面部8例（其中4例结节溃疡型患者皮损均位于头面部），躯干8例；12例Bowen病患者中，躯干9例，四肢3例。皮损大小约1.0 cm×1.0 cm至6.0 cm×4.0 cm，治疗前患者皮损均经皮肤病理组织学检查确诊。所有病例治疗前后行血、尿常规、出凝血时间、肝肾功能及心电图检查。

1.1.2 材料 光敏剂：ALA采用上海复旦张江生物医药股份有限公司产品。避光保存于-20℃冰柜内。根据皮损面积新鲜配制20%ALA霜。

光源：采用欧美娜红光治疗仪波长633 nm，输出功率105 mW/cm2，标准剂量126 J/cm2，光斑大小为15 cm×6.5 cm（单块发光二极管光板），治疗时间20 min。

1.2 方法 PDT治疗前将患者皮损做预处理，将皮损表面的鳞屑及结痂外用10%水杨酸软膏脱痂，必要时采用刮匙处理皮损，将20%ALA霜涂于皮损及其周围正常皮肤1 cm处，厚约1 mm，使用不透光塑料薄膜封包，胶布固定。涂药后4 h用灭菌注射用水清除ALA霜，采用欧美娜红光治疗仪照射20 min，光照射范围超过皮损部位1 cm，标准剂量126 J/cm2，光源距离皮损距离约2 cm，2次治疗间隔2～3周，治疗结束后初始6个月每月随访1次连续6个月。

1.3 疗效判定标准 按文献标准[2]进行疗效判断。完全缓解即皮损消退，仅留色素沉着或色素减退斑，组织活检为正常皮肤结构。部分缓解即皮损消退50%以上。无效即皮损缩小不足50%或皮损无明显变化。

2 结果

28例患者在敷药过程中均无不适反应，25例患者在照射时出现不同程度的局部针刺感或烧灼感，可耐受治疗，有3例患者因难以耐受的疼痛停止PDT治疗，行局部皮损区域利多卡因浸润麻醉后完成治疗。治疗后皮损部位即刻出现轻度红肿，3～5 d后出现治疗区域轻度坏死、结痂，2周左右痂皮脱落。28例患者中，12例浅表型BCC患者经1～2次PDT治疗后皮损完全缓解，局部轻度炎性反应后色素沉着斑，未见瘢痕；4例结节型BCC患者中，2例经4次PDT治疗后皮损部分缓解，2例结节型BCC患者治疗无效，后经手术评估无禁忌证，行莫氏显微描记手术治疗。12例Bowen病患者中，8例经1～3次PDT治疗后皮损完全缓解，6例经4次PDT治疗取得部分缓解，评估后行局部皮损磨削术治疗痊愈。28例患者在治疗前后均行血、尿常规及肝功能检查未见明显异常。治疗后随访患者6个月，皮损未见复发迹象，治疗区域未见瘢痕形成，取得良好的美容效果。28例患者PDT治疗，浅表型BCC及Bowen病患者完全缓解率分别为100.00%和50.00%，Bowen病和结节型BCC患者部分缓解率分别为75.00%和50.00%。

附典型病例：患者女性右侧眉部Bowen病，见图1；PDT治疗2周后，见图2；PDT治疗7个月后随访，见图3；右眉部未见色素异常及瘢痕，美容效果良好。

3 讨论

NMSC是最常见的皮肤恶性肿瘤，据估计其发病率每年上升3%～10%[3]。外科手术是传统治疗方法，治愈率高。而PDT可用于特定类型BCC、Bowen病和日光性角化病的治疗[4]。PDT涉及外源性光敏剂的应用，选择性被恶性肿瘤或癌前病变细胞吸收。靶细胞通过血红素合成途径将前体药物转变为原卟啉Ⅸ（PpⅨ）。光源激活PpⅨ，释放活性氧并对肿瘤细胞产生细胞毒作用。PDT引发的炎性反应诱导促炎细胞因子，导致中性粒细胞迁移到肿瘤细胞。

图1 PDT治疗前

图2 PDT治疗2周后

图3 PDT治疗7个月后

ALA与MAL是临床上最常用的PDT治疗药物。虽然这2种药物分子有相似的作用机制，但有明显的差异。ALA是一种亲水性分子，由于其组织穿透能力而用于治疗表浅的病变。美国及欧盟也批准采用红光，外用10%ALA凝胶，封包孵育3 h，然后使用PDT灯照射（635 nm，37 J/cm2）。MAL是甲酯ALA，可提高ALA对组织的渗透作用，酯分子有亲脂性从而有更好的渗透性，从而使细胞内蓄积更高的PpⅨ。美国已批准16.8%MAL霜治疗表浅型和结节型基底细胞癌及Bowen病。批准MAL霜封包3 h，然后使用LED 窄谱红光照射（630 nm，37 J/cm2），MAL也表现出亲肿瘤细胞的特性，使用MAL后1 h可观察到皮损和正常皮肤之间10倍的差异，可能是与ALA-PDT相比，MAL-PDT的疼痛感降低相关。

PDT可选择治疗NMSC理想光源应具备：①被光敏剂良好吸收；②达到理想的穿透深度，可达靶组织；③足够的能量和持续的PDT反应；④使用便捷；⑤不适反应轻微，无紫癜、恢复快，无结痂或色素沉着风险。最近Kessels等[5]报道一项前瞻性裂面研究比较LED-PDT与脉冲染料激光（PDL）-PDT治疗AK并随访12个月的研究，结果显示AK的平均变化无统计学意义，说明PDL-PDT是一种有效的AK治疗方法。PDL的优点包括治疗中疼痛减轻和更短的治疗时间。然而PDL-PDT的缺点是成本高和专业操作设备。通常认为与非相干光源相比，相干光源有更深的穿透深度，因此相干光源对深的皮肤肿瘤将获得更好的清除。

ALA-PDT和MAL-PDT治疗中的疼痛是主要不良反应，可导致治疗的中断和反复治疗，MALPDT比ALA-PDT痛感轻。多种减轻PDT疼痛的干预措施研究表明与安慰剂凝胶相比，照射前15 min使用0.3%吗啡凝胶未能明显减轻疼痛。PDT治疗期间冷却和中断相结合可明显减轻疼痛。PDT治疗期间吸入一氧化二氮/氧气的混合物可使疼痛总体下降55.2%，治疗中断减少82%。治疗后常出现即刻红斑和光水肿，但1个月时随访缓解达基线水平下。约5%的皮损治疗后可能出现色素减退和色素沉着，更常见的治疗后色素改变可缓解。

许多研究评价了PDT治疗BCC的疗效、美容效果和复发率[5-9]。与结节型BCC相比，PDT治疗浅表型BCC更有效且较小病灶＜2 cm[5]。然而有研究表明ALA-PDT治疗结节型BCC的复发率为30.7%，与外科手术切除相比，应权衡PDT治疗的复发风险。对于小而表浅型BCC，PDT是一种合理的非手术治疗方法。多个欧洲国家批准PDT治疗Bowen病或原位SCC，使用PDT治疗应间隔7 d进行2次治疗，3个月时需要复治[10]。由于皮肤SCC的复发率和潜在的肿瘤转移，采用PDT治疗SCC存在争议。曾小春[11]采用ALA-PDT治疗Bowen病及侵袭性SCC 2～6次（治疗间隔7 d），治疗后6个月复发率分别为16.7%和12.5%。陈文静等[12]采用ALA-PDT治疗Bowen病及侵袭性SCC 3～6次（治疗间隔 10～14 d），治疗后随访6～32个月复发率分别为12.5%和20.0%。通过上述研究表明PDT治疗Bowen病及侵袭性SCC的复发率仍较高，考虑到SCC的侵袭性及潜在转移可能，应谨慎使用PDT治疗方法。

本研究28例皮肤恶性肿瘤患者因年长、合并系统性疾病、皮损面积较大或特殊部位，患者不愿或不宜行手术治疗，从而采用PDT治疗后，达到完全缓解，而周围正常皮肤无明显变化，皮肤活检为正常皮肤结构。经6个月随访，均未见复发迹象。12例浅表型BCC患者经PDT治疗取得良好疗效，而4例结节型BCC患者经PDT治疗未能取得完全缓解，其中2例（鼻翼及鼻颊沟各1例）BCC患者治疗4次无效，后行手术切除治愈。12例Bowen病患者中，10例（83.33%）经PDT治疗取得完全缓解。上述数据表明PDT治疗浅表型BCC及Bowen病效果良好，但因随访时间的局限性，结合上述研究，应谨慎采用PDT治疗Bowen病。

通过近十余年国内PDT的临床应用，ALAPDT治疗皮肤浅表恶性肿瘤疗效可靠，对正常组织无损伤且不良反应小，美容效果良好。对年长体弱不宜行手术治疗、大面积皮损或特殊部位的浅表皮肤恶性肿瘤患者，可考虑作为合理的治疗选择。考虑到肿瘤复发的风险，PDT应谨慎用于结节型BCC和Bowen病的治疗，仅可作为一种非手术的替代性治疗方法。