重复经颅磁刺激联合多奈哌齐对阿尔茨海默病患者的临床疗效观察

郎泽高，许蔚雯，吴佳佳

(台州市第二人民医院 精神科，浙江 台州 317012)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种以记忆力减退为主要症状的神经系统退行性疾病，具有发病隐匿、病程漫长、认知功能受损等特征，现阶段尚无特效药物[1]。多奈哌齐片属于可逆性胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)，在临床上广泛应用于轻中度老年痴呆的治疗，具有一定疗效[2-3]。重复经颅磁刺激( repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是一种神经功能调节技术，已在神经精神领域临床实践中广泛应用，具有无创、操作便捷及安全可靠等优势[4]。本研究采用重复经颅磁刺激联合多奈哌齐治疗AD，观察该方案对患者的临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年8月—2019年9月于本院就诊的轻中度AD患者77例，按照入院先后顺序分为对照组(39例)和观察组(38例)，其中对照组男21例，女18例；年龄57～78岁，平均(63.09±7.21)岁；病程2～6年，平均(4.53±1.69)年。观察组男19例，女19例；年龄55～76岁，平均(62.04±9.08)岁；病程1～7年，平均(4.39±1.58)年。2组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，患者及家属知情同意，本研究通过本院伦理委员会审核。

纳入标准：符合AD相关诊断标准[2]；临床痴呆评定量表(CDR)评分为1～2分[5]，简易精神状态检查(MMSE)评分 ≤26分[6]；有稳定的陪护；患者的听觉、视觉及精神认知功能能够完成相关的精神评分测试。

排除标准：患有亨廷顿病、帕金森及癫痫病等；造血功能障碍、免疫缺陷及严重心肝肾异常者；颅脑肿瘤者；对本实验药物过敏禁忌者。

1.2 治疗 所有患者均予以盐酸多奈哌齐片(卫材药业有限公司，国药准字H20050978，规格5 mg*7s)睡前服用，剂量5 mg/次，1次/d。观察组另接受rTMS治疗：采用rTMS经颅磁刺激仪(Medtronic公司生产)，患者取仰卧位，将刺激线圈相切与患者颅骨表面，将线圈两圆相交处的中心放在刺激点，刺激点位于两侧前额叶背外侧脑区，频率15 Hz，运动阈值80%，刺激量600脉冲，作用时间2 s，间歇28 s，每侧各15 min。前4周2天1次，3次/周，后8周1次/周，共治疗20次。2组均治疗12周。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效 治疗12周后，评定患者临床疗效[7]，显效：治疗后，MMSE 评分较治疗前增加超过20%；有效：治疗后，MMSE 评分较治疗前增加12%～20%；无效：治疗后，MMSE 评分较治疗前增加低于12%。显效和有效之和为临床总有效。

1.3.2 症状评分 认知功能：采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[8]和简易智力状态检查(MMSE)[9]评分，总分均为30 分，得分越低表明认知功能越差。精神行为症状：采用老年痴呆病理行为量表(BEHAVE-AD)，总分75分，分值越高则精神行为症状越严重[10]。

1.3.3 实验室相关指标 于治疗前后取患者静脉血5 mL，检测肿瘤坏死因子(TNF-ɑ)、白细胞介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)、胱抑素C(CysC)及同型半胱氨酸(Hcy)含量。

1.4 统计学分析 通过SPSS 20.0分析软件处理本实验所得数据，计量资料2组间比较采用t检验，计数资料用卡方检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗结束后，对照组患者显效14例、有效12例；观察组显效17例、有效16例。对照组临床总有效率(66.67%)低于观察组(86.84%)，差异有统计学意义(χ2=4.374，P=0.036)。

2.2 临床症状评分 治疗前，2组患者MoCA、MMSE及 BEHAVE-AD症状评分差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组MoCA、MMSE症状评分提高、BEHAVE-AD症状评分降低，且观察组优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后2组临床症状评分的比较分)

2.3 实验室指标 治疗前，2组患者炎症因子(TNF-ɑ、IL-6、CRP)及CysC、Hcy水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者上述指标均降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组炎症因子及CysC、Hcy水平的比较

3 讨论

随着国内人口老龄化进程的加剧，AD的发病率呈逐年上升趋势[11]。多奈哌齐属于第二代特异ChEIs，可促进脑内神经突触间Ach水平的增加，对改善患者认知功能及生活自理能力具有积极意义，也是治疗AD的一线药物[3, 12]。rTMS技术可通过脉冲磁场刺激脑组织，诱发感应电流，致使神经细胞发生去极化，并生成诱发电位，达到治疗效果[4]。多篇文献中已证实rTMS技术在改善AD精神行为症状，以及治疗效果的显著作用[13]。

本研究在多奈哌齐治疗基础上联合rTMS治疗AD患者，结果显示其临床治疗效果显著优于单用多奈哌齐的患者。其作用原因可能与rTMS 对海马、伏隔核等多巴胺释放反复刺激有关，改善脑循环，且持续性影响大脑皮层，促进脑部受损区域的修复，对神经网络起到重塑作用，进而显著提高其临床疗效。同时本研究还发现，治疗后观察组症状评分均显著优于对照组，进一步证实该方案在改善患者的病情、提升其精神状态及认知功能的显著作用。分析原因可能是：1)rTMS可重塑大脑皮质神经网络，参与记忆编码过程，有助于改善患者记忆力；2)rTMS可影响皮质兴奋性、大脑局部血流及突触的传递效能，并缓解脑组织能量代谢障碍，抑制脑细胞凋亡，进而改善患者认知功能及精神状态。

虽然AD病因复杂，但多数研究报道Aβ大量沉积与AD的发生、发展密切相关，而炎症反应就是由Aβ大量沉积所导致的继发性反应[14]。有研究发现Aβ寡聚体能上调TNF-α表达，促进Aβ沉积，形成不良循环的慢性炎症反应[15]；IL-6可刺激Aβ前体蛋白的高表达，促进老年斑的形成，而Aβ的形成还能通过多种途径产生大量的IL-6，导致恶性循环[15]；CRP是一种炎性蛋白，在AD患者中常呈高表达状态[16]。本研究显示，经治疗后，观察组TNF-ɑ、IL-6、CRP水平显著低于对照组。提示，该方案治疗可有效抑制患者炎症反应的过度表达，其原因可能是rTMS对患者的神经行为及认知功能具有保护作用，进而抑制Aβ沉积，避免引起恶性循环的慢性炎症反应。

CysC属于蛋白酶抑制剂，对脑组织中β样淀粉的聚集具有抑制作用，而β样淀粉的大量沉积对神经元有毒害作用；其也协助降解异常的蛋白结构，持续性增加脑组织蛋白酶，严重损伤神经细胞[17]。Hcy作为一种神经毒性物质，其表达水平上调可促进AD的进展[17]。在本研究中，2组患者治疗后的CysC、Hcy水平显著降低，且观察组低于对照组。进一步证明该方案能促进患者的神经及认知功能的恢复。

综上所述，rTMS联合多奈哌齐可有效提升AD的临床疗效，减缓相关临床症状，降低其炎症反应，改善机体CysC、Hcy水平，可临床推广应用。