心脏移植治疗Danon病的多学科综合诊疗

林恒强 刘盛 黄洁 杜娟 陈雷 王红月

1981年，Danon等[1]首次报道了2例非梗阻性肥厚型心肌病，当时称之为“酸性麦芽糖酶正常的溶酶体糖原储积症”，后将其命名为Danon病，是一种极为罕见的X染色体显性遗传病。溶酶体相关膜蛋白2（lysosomal-associated membrane protein 2，LAMP2）是一种溶酶体膜糖蛋白，在自噬过程中起关键作用，包括促进溶酶体与自噬小体融合、自噬空泡的成熟以及分子伴侣介导的蛋白转运[2-7]。位于Xq24染色体上的LAMP2基因突变导致LAMP2蛋白缺乏和自噬小体的蓄积，是Danon病的主要病因[8-9]。Danon病临床表现为典型的三联征，包括心肌病、骨骼肌病和智力障碍，通常合并心律失常，特别是A型预激综合征，其他临床表现还包括肝功能异常、视网膜病变等[10-12]。中国医学科学院阜外医院成人心外科于2019年10月收治了1例已进展为终末期心力衰竭的Danon病患者，经过多学科综合诊疗（multi-disciplinary team，MDT），术前加强利尿及营养支持治疗，等待合适供者后行原位心脏移植术，效果良好。现就MDT相关内容及术后疗效报道如下。

1 一般资料

患者，男，27岁，自幼学习成绩不好，9年义务教育后从事体力劳动，母亲50多岁时不明原因猝死。因“间断心悸17年，胸闷气短1年，加重2周”于2019年10月22日入院。患者17年前无明显诱因心悸发作，于当地医院就诊，动态心电图检查示预激综合征，遂行心脏射频消融术。12年前于当地医院复查，行超声心动图检查示肥厚型心肌病，实验室检查示转氨酶、肌酸激酶升高，怀疑Danon病。后进一步行腓肠肌肌肉活组织检查（活检），其结果符合Danon病肌肉病理改变。予以营养心肌、护肝等对症治疗。1年前患者出现胸闷、气短症状，伴双下肢水肿，夜间呼吸困难，后于我院就诊。动态心电图检查示：持续性心房颤动，Ⅱ度房室传导阻滞，室内传导阻滞；超声心动图检查示：左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）77 mm，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF） 26%，三尖瓣中量返流；腹部超声检查示：肝淤血，腹腔积液。遂行心脏再同步治疗及抗心力衰竭药物治疗。2周前患者症状加重，伴偶有咳痰，少量白痰，出现夜间阵发性呼吸困难，双下肢水肿，并伴腹胀、纳差、少尿。体格检查示：端坐呼吸，双肺呼吸音粗，三尖瓣听诊区可闻及收缩期Ⅲ级吹风样杂音，肝颈静脉回流征阳性，双下肢水肿。实验室检查示：氨基酸末端脑钠肽前体16 447 pg/mL，肌酸激酶620 U/L，丙氨酸转氨酶278 U/L，天冬氨酸转氨酶147 U/L。超声心动图检查示：室间隔厚度14 mm，LVEDD 74 mm，LVEF 25%，舒张功能严重减退[E=0.9 m/s，e’（室间隔）=3.71 cm/s，e’（侧壁）=3.23 cm/s]，三尖瓣中大量返流，右室前后径38 mm，三尖瓣环收缩期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）11 mm，估测肺动脉收缩压60 mmHg（10 mmHg=1.33 kPa）（图1）。动态心电图检查示：持续性心房颤动，Ⅱ度房室传导阻滞，室内传导阻滞。心脏MRI检查示：心肌广泛异常强化。右室间隔心内膜心肌活检示：心肌细胞肥大，空泡变性，过碘酸-雪夫（periodic acid-Schi ff，PAS）部分阳性，综合临床表现符合Danon病（图2）。右心漂浮导管检查示：心率 70次/分，血压95/74 mmHg，肺动脉压 59/34（45） mmHg，中心静脉压 23 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），肺动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）40/25 mmHg，肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）205 dynes·sec /cm5。

2 MDT讨论

2.1 病理科

王红月主任医师：患者为青年男性，超声心动图提示肥厚型心肌病扩张期，转氨酶、肌酸激酶升高，既往因预激综合征行射频消融手术，外院骨骼肌活检结果符合Danon病肌肉病理改变，本次心肌活检结果提示心肌细胞肥大，空泡变性，PAS部分阳性，综合其临床表现及检查符合Danon病诊断标准。

图1 Danon病患者超声心动图Figure 1 Echocardiography image of the patient with Danon disease

图2 Danon病患者右室间隔心内膜活检结果Figure 2 Endocardial biopsy results of right ventricular septum in the patient with Danon disease

2.2 心力衰竭与移植病房

黄洁主任医师：患者入院后病情加重，目前端坐呼吸，咳粉红色泡沫样痰，夜间阵发性呼吸困难，伴双下肢水肿、腹胀、纳差、少尿，超声心动图提示全心衰竭，考虑Danon病终末期心力衰竭。心肺运动试验示峰值摄氧量 10.7 mL/（min·kg），23%预计值。经标准化抗心力衰竭药物治疗及心脏再同步治疗后仍无好转，考虑有心脏移植指征。

2.3 麻醉科

陈雷主任医师：术中应放置右心漂浮导管监测肺动脉压力。患者肝脏受累，凝血功能较差，考虑术中可能出现出血量多、止血困难，需准备辐照红细胞、新鲜冰冻血浆及血小板。

2.4 外科重症监护室

杜鹃主任医师：患者存在肺动脉高压，术后应增强肺部护理，尽早拔除气管导管，以降低肺部感染发生率，应予一氧化氮吸入及降低肺动脉压力药物治疗，加强利尿，减轻容量负荷。Danon病累及全身多个器官，术后应密切观察肝、肾功能，予以护肝治疗，补充白蛋白，预防肝衰竭发生。术后尽快让患者下地活动并进行康复训练。

2.5 讨论总结

成人心外科刘盛主任医师总结：（1）由于Danon病是X染色体显性遗传病，男性患者发病早，通常20～30岁出现心脏症状，并快速进展为终末期心力衰竭。心脏移植是目前唯一有效的治疗手段，目前国际上仅有十多例个案报道，预后较好，国内暂无报道。（2）患者目前左心衰竭，经药物治疗后未见明显好转，可考虑行主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）辅助治疗；右心衰竭导致静脉淤血，消化吸收功能不良，患者体质量指数（body mass index，BMI）16.7 kg/m2，应加强营养支持治疗。（3）患者存在肺动脉高压，且达到平均压临界状态，术前应给予降低肺动脉压力药物治疗，加强利尿，选择体质量较大的供者，以降低围手术期病死率。（4）Danon病累及全身多个器官，包括神经系统、肝脏、骨骼肌等，术中应维持较高血压以提高颅脑灌注，降低脑部并发症；术后尽量避免使用主要通过肝脏代谢的抗生素，如喹诺酮类；骨骼肌受累主要表现为四肢近心端肌力减退，国际上有多篇文献报道移植术后应用糖皮质激素进行免疫抑制治疗会加重患者的骨骼肌病变，需引起警惕，术后应密切关注患者肌力情况，及时调整免疫抑制剂用量。

3 手术及随访情况

3.1 术前准备

经抗心力衰竭、降低肺动脉压力、IABP辅助、护肝、加强营养等治疗，患者一般情况较前好转。复查血红蛋白130 g/L，白蛋白42 g/L，丙氨酸转氨酶57 U/L，天冬氨酸转氨酶101 U/L，氨基酸末端脑钠肽前体9 525 pg/mL。复查超声心动图示：LVEDD 68 mm，右室前后径34 mm，TAPSE 12 mm，肺动脉收缩压48 mmHg。

3.2 手术情况

患者于2020年1月2日在全身麻醉低温体外循环下行双腔法原位心脏移植术。供心为外伤后脑死亡患者捐献。手术时间6.5 h，主动脉阻断时间57 min，供心总缺血时间303 min，体外循环辅助90 min后顺利停机，术中出血600 mL，术后安全返回重症监护室治疗，术后2 d拔除气管导管。患者术后5 d出现四肢肌无力表现，考虑术后应用糖皮质激素加重骨骼肌病变，减少糖皮质激素剂量后患者肌力逐渐恢复。患者术后48 d出院，出院时情况良好，出院后继续给予泼尼松、吗替麦考酚酯及环孢素三联免疫抑制方案治疗。

3.3 随访情况

患者术后6个月至我院复查，一般状态良好，复查丙氨酸转氨酶55 U/L，天冬氨酸转氨酶190 U/L，血清肌酐111 μmol/L，环孢素血药谷浓度208 ng/mL，T细胞绝对值 1 534×106/L，CD4+T细胞绝对值 524×106/L，糖化血红蛋白5.6%，肌钙蛋白0.005 ng/mL，氨基酸末端脑钠肽前体469 pg/mL，心电图、超声心动图未见异常。

4 讨 论

Danon病是一种X染色体显性遗传病，累及全身多个器官，常表现为心肌病、骨骼肌无力、认知功能障碍、肝损伤、呼吸系统疾病和视网膜病变。男性患者通常于儿童期起病，肥厚型心肌病为主要表现，伴有射血分数和传导系统异常，并迅速发展为致命性室性心律失常或心力衰竭[13-16]。目前认为，心脏移植手术是Danon病唯一有效的治疗手段，可以显著提高患者生存率，其手术时机的选择十分重要[17-18]。有报道称MDT模式已在全世界关于癌症的管理中普遍使用，效果也显著优于传统的诊疗模式，其不仅为恶性肿瘤的最佳诊疗模式，也是一些疑难杂症的最佳诊疗手段[19-20]。

本例Danon病MDT讨论内容的重点：肥厚型心肌病患者，尤其是青年男性，有家族史，实验室检查示血浆肌酸激酶、转氨酶升高，同时合并神经系统、骨骼肌病变，显著的心电图改变如预激综合征等，应该高度怀疑 Danon 病。骨骼肌或心肌活检行LAMP2免疫组织化学检查可作为确诊标准，外周血LAMP2基因测序检测可作为诊断Danon病的金标准[21-23]。本例患者综合其性别、年龄、临床表现、实验室检查、心电图检查、超声心动图检查、活检病理可确诊为Danon病。应与下列疾病进行鉴别：（1）典型的肥厚型心肌病，为常染色体显性遗传的心肌疾病，常由肌小节基因突变引起，其病变以非对称性室间隔肥厚为主要特点，无骨骼肌和神经系统等多系统病变，无LAMP2基因突变[24-26]；（2）Pompe病，为常染色体隐性遗传病，多在婴儿期发病，其肌肉病理改变与Danon病相同，肌纤维呈空泡样改变，PAS染色阳性，但病因为溶酶体内α-葡萄糖苷酶缺陷，心肌、骨骼肌受累，多在1～2岁死于心力衰竭[27-28]；（3）X连锁过量自噬遗传性肌病（X-linked myopathy with excessive autophagy，XMEA），为X染色体隐性遗传病，致病基因同样位于Xq24，是由于VMA21基因突变导致膜攻击复合物 C5b-9大量沉积于肌纤维表面引起的遗传性肌病，其肌肉病理改变也与Danon病类似，但XMEA不出现心脏异常和智力障碍，且LAMP1与LAMP2基因表达正常[29-30]。

骨骼肌肌病最常表现为四肢近心端肌无力，如颈部、肩部和腿部，通常进展缓慢，多数患者运动功能不受影响[31-32]。然而，有多篇文献报道心脏移植术后患者骨骼肌肌病加剧恶化。Van Der Starre等[33]报道了1例男性Danon病患者，其在心脏移植术后出现迟发性肌无力加重，推测这很可能是由于免疫抑制剂和糖皮质激素所致。Oren等[34]报道了1例接受心脏移植手术的Danon病患者术后出现骨骼肌无力，而停用糖皮质激素后骨骼肌无力消失。本文报道的患者正如术前预料，术后出现了与上述报道类似的骨骼肌无力症状，在及时调整糖皮质激素的剂量后患者肌力逐渐恢复至术前水平。其确切机制目前尚不清楚，一种可能的假设是，潜在的遗传疾病导致患者更容易受到药物诱导相关肌病的影响。这种现象在其他代谢性肌病中也很常见，如多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症和线粒体脑肌病。

综上所述，Danon病相对罕见，心脏移植手术是唯一有效的治疗方法，通过MDT模式可以更全面、精细而深入地了解患者病情，制定出周详的外科治疗方案。MDT可提高外科治疗的有效性及安全性，值得临床推广。