Banff 移植病理学诊断标准的起源、发展及对器官移植的推动作用

郭晖 陈刚

移植病理学一直紧随着临床器官移植的发展而不断进步。其中肾移植的实验及临床研究不仅对移植肾病理学的发展起到了巨大的推动作用，而且也引领了其他移植器官包括移植肝、移植心脏、移植肺、移植胰腺、移植小肠和移植复合组织的病理学发展。

Ban ff移植病理学会议（Ban ff会议）的召开及Ban ff移植病理学诊断标准（Ban ff标准）的建立是国际移植病理学发展中的里程碑。1991年8月，第1届移植肾活组织检查（活检）病理学研讨会在Ban ff国家公园温泉酒店（Ban ff中心）举行，展开了针对移植肾活检病理学诊断标准的研讨。移植肾活检诊断标准在1993年正式发布且不断更新。随后移植肾Ban ff标准的研讨和更新模式很快扩展至移植心脏、移植肺、移植肝、移植胰腺和移植小肠等各类移植器官。本文总结了国际移植病理学研究的历史、Ban ff会议及Ban ff标准对器官移植的推动作用，旨在为临床器官移植的顺利开展提供参考。

1 国际移植病理学研究的历史

最早对实验动物移植肾的病理学观察始于1926年，Williamson等[1]发表了犬移植肾病理解剖学研究的论文及典型图片，该研究发现实验犬失功的移植肾内存在大量的淋巴细胞浸润和显著的肾小球炎，研究者初步推测这些病变是导致移植肾失功的重要原因，并用“排斥（rejection）”对这一现象予以命名。最早对人类移植肾的病理学观察始于1952年，法国Necker医院的Hamburger等对1例儿童亲属活体肾移植术后21 d出现无尿的移植肾进行楔形活检，首次观察和描述了人类移植肾排斥反应的病理学变化，发现移植肾间质内存在密集的单核炎症细胞浸润、局灶性梗死、肾小球缺血、肾小管坏死和动脉内皮细胞增生等表现[2]。这些开创性的研究奠定了活检在诊断移植器官排斥反应中的重要地位。

1966年Kissmeyer-Nielsen等[3]提出了移植肾“超急性排斥反应”的概念；随后Porter等[4-6]移植病理学研究的先驱者也在其各自的研究中对移植肾的病理学表现进行了系统的观察；1980年Jordan等[7]提出“加速性排斥反应”（或称为“早期急性排斥反应”）的概念，发生在这些病例的排斥反应较超急性排斥反应慢且程度较轻，但在受者血清中可检测出针对移植抗原的抗体；基于此，排斥反应中抗供者主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ类及Ⅱ类抗原、抗血管内皮细胞抗原的抗体所致免疫损伤的机制逐渐引起研究者的关注。1981年Soulillou等[8]从失功的移植肾内洗脱出抗MHCⅠ类、Ⅱ类以及非MHC抗原的抗体；1988年Colvin等提出应结合临床和病理学表现将排斥反应分为超急性、加速性、急性和慢性排斥反应4种类型，确定了排斥反应的经典分型。1990年及1992年Halloran等[9-10]报道了急性体液性排斥反应中抗MHCⅠ类抗原的抗体；1992年Scornik等报道了抗MHCⅡ类抗原的抗体；1993年Yard等也报道了抗血管内皮细胞抗原的抗体。这些研究为揭示抗体介导的排斥反应（antibody-mediated rejection，AMR）的发病机制以及指导临床治疗奠定了重要的理论基础。1991年及1993年Feucht等[11-12]研究发现，在肾移植术后早期出现失功的移植肾活检组织内存在补体片段C4d的沉积，并揭示C4d阳性者术后1年的移植肾存活率明显低于C4d阴性者。随后Collins等[13]、Colvin等和Böhmig等[14-15]建立和完善了移植肾活检组织内C4d的免疫组织化学染色方法，推动C4d免疫组织化学染色成为诊断移植肾乃至其他移植器官AMR的病理学指标。

1981年Thiru等[16]和Calne等[17]首先报道了环孢素（ciclosporin，CsA）毒性损伤引起的移植肾肾小管上皮细胞内“巨线粒体”病变；1983年Mihatsch等[18-19]就CsA的肾毒性进行了一系列的研究，并于1983年首次报道了移植肾CsA毒性损伤引起的肾小管上皮细胞的细小等大空泡变，并最早报道了小动脉病变；1985年Neild等[20]报道了肾移植受者中应用CsA导致的肾脏溶血性尿毒症综合征表现；1988年Nizze等[21]报道了CsA毒性损伤导致的肾小球病变；Randhawa等[22]在20世纪90年代对新型免疫抑制剂他克莫司（tacrolimus，Tac）肾毒性损伤的病理学机制进行深入研究发现，Tac可引起与CsA基本类似的肾小管上皮细胞细小等大空泡变和小血管透明样病变。随着免疫抑制剂在临床的广泛应用，许多病理学家对CsA和Tac所致移植肾和移植肝的药物毒性损伤的病理学变化进行了系统研究，明确了免疫抑制剂在发挥免疫抑制效应的同时，其毒性损伤是导致移植器官慢性失功的重要因素之一。在移植肝病理学方面，多位研究者对移植肝的病理学改变进行了早期研究并提出活检病理学是最佳的诊断手段[23-31]。在移植心脏病理学方面，Caves等[32]在1973年首次提出将心内膜心肌活检技术应用于移植心脏的病理学诊断；Billingham等[33]于1990年提出了移植心脏排斥反应的病理学诊断标准；此外，研究者逐步明确了移植心脏慢性排斥反应的体液免疫致病机制以及移植心脏“Quilty损伤”等相应病变[34-40]。移植肺病理学方面，Stewart等[41-42]于1988年采用经支气管肺活检明确了移植肺急性排斥反应的病理学特点；Burke等[43]于1984年最早报道了移植肺慢性排斥反应即阻塞性细支气管炎的病理学特点。移植胰腺病理学方面，Sibley等[44]于1987年报道了多达100例移植胰腺的病理学观察；Nakhleh等[45]随后也对移植胰腺病理学进行了系统的研究。Nakamura等[46]于1993年最早对移植小肠的排斥反应病理学予以研究报道。这些研究为Ban ff会议的举行和Ban ff标准的建立奠定了基础。

2 Banff会议

2.1 Ban ff会议的起源及其发展

Ban ff会议的召开及Ban ff标准的建立是国际移植病理学发展的里程碑。自此之后，移植肾病理学逐渐延伸到了移植肝、移植心脏、移植肺、移植胰腺和移植小肠等，促进了各类移植器官病理学的整体发展，同时也逐渐形成了一个新的学科——移植病理学（transplantation pathology）[47]。

Ban ff会议的主要发起人为加拿大Alberta大学病理学系的Solez教授[48]。1990年底，加拿大移植协会的Keown教授写信告知Solez教授，国际心脏和肺移植协会（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）已经制订了一项移植心脏排斥反应的活检病理学诊断标准，而移植肾尚缺乏类似的活检诊断标准，不利于临床病理学家之间的沟通和免疫抑制剂的临床多中心研究，建议他考虑成立一个小型委员会或讨论小组以深入探讨和制订适用于移植肾的活检病理学诊断标准。当时Solez教授已经初步进行了一些移植肾程序性活检的临床研究，其学生Racusen教授在得知其计划发起移植肾活检病理学研讨会的想法后，便积极地投身到组织工作中。至此，Solez教授和Racusen教授不仅是Ban ff会议的发起人，而且一直作为灵魂人物引领着历届Ban ff会议及移植肾Ban ff标准的研讨与更新。1991年4月Solez教授作为志愿者参加灾后急性肾损伤救治会议时来到Ban ff中心，并确定将其作为会议地点。1991年8月，第1届移植肾活检病理学研讨会在Ban ff中心举行并由此命名。虽然当时仅有不足20人参加会议，但经过参会者的研讨，第一次建立了移植肾排斥反应的活检病理学诊断框架，不仅为1993年移植肾Ban ff标准的提出奠定了基础，也为随后Ban ff会议中的其它移植器官如移植肝、移植胰腺、移植心脏、移植肺、移植小肠和脸部等移植复合组织的活检病理学诊断标准提供了借鉴。Ban ff会议成为了多学科共同参与研讨的专题会议，与会者不仅限于病理学家，也包括移植外科医师和内科医师、移植免疫学家、基础研究者和移植管理人员等，旨在研讨移植病理学最新进展与提出最新诊断标准。同时，Ban ff会议也成为移植病理学研究和教学的一项高级论坛，吸引了越来越多的年轻研究者加入研讨和学习。

2.2 Ban ff会议的目标、基本形式和主要成果

2.2.1 Ban ff会议的目标 Ban ff会议的目标为集中国际范围内各器官移植中心的移植病理学家、临床医师和基础研究者等，通过定期的Ban ff会议以及会议后的协作研究、专家间的个人交流和病例讨论等对移植器官的病理学变化及其诊断方法进行广泛研讨，以制定和更新国际统一的诊断标准、探索新的诊断手段、促进国际协作研究以及吸引对移植病理学具有研究兴趣的年轻病理学家加入到研讨中。

2.2.2 Ban ff会议的形式 由于世界范围内专门从事移植病理学研究的病理学家很少，作为专门的移植病理学会议，Ban ff会议的规模并不大，既往的每届会议仅有100余人参加，但近年来随着其影响力的提高，参会人数往往达到近500人，自从2015年、2017年和2019年Ban ff会议分别与相应移植学会联合举办之后，会议规模迅速扩大。Ban ff会议最初的目标是追求适当的小规模以便于面对面的详尽研讨，会议一般持续5～7日，主要为专家报告、提问、诊断标准的研讨、举手表决、投稿摘要墙报展示和社交酒会等基本议程，并随后在相关专业杂志上正式发布更新的诊断标准。历届会议在召开之前会在网上建立会议主页，发布会议通告并接受摘要投稿，其会议议题、投稿摘要、部分报告幻灯以及会议照片均直接在相应网页公 布（http://cybernephrology.ulberta.ca/Ban ff/）[49-50]，会议不印发论文集和纸质文件。2001年以前的6届Ban ff会议均在其发源地Ban ff中心举行，随着国际上不同国家器官移植事业的发展，之后的Ban ff会议也选择在加拿大以外的国家举行，2003年、2007年和2017年、2011年、2013年、2019年分别在英国、西班牙、法国、巴西、美国举行。会议只为少数投稿参加会议的青年研究者提供参会支持，其他所有的会议讲者和参会者均自费参加会议。

2.2.3 Ban ff会议的成果 Ban ff会议的主要成果是提出了各类移植器官病理学诊断的Ban ff标准并予以不断完善和更新。在移植肾方面，1993年首次提出了移植肾Ban ff标准[51-52]；1995年引入了慢性移植肾损伤指数（chronic allograft damage index，CADI），可对移植肾的肾小球、动脉血管、肾小管和肾间质的慢性病变进行半定量记分；1997年提出了“AMR”，以取代“超急性排斥反应”，同时结合美国国立卫生研究院（National Institute of Health，NIH）的移植肾临床协作研究组（Collaborative Clinical Trials in Transplantation，CCTT）发表的急性排斥反应诊断标准（CCTT标准），确立了动脉炎性病变在急性排斥反应诊断中的特异性；2005年明确了AMR是导致移植肾急性和慢性失功的关键因素，以及排斥反应的两个免疫效应机制即T细胞介导性排斥反应（T cell-mediated rejection，TCMR）和AMR，进而摒弃了“慢性移植肾肾病（chronic allograft nephropathy，CAN）”这一致病机制不明的类型，并提出AMR的诊断应为综合诊断，包括特定的病理形态改变、C4d免疫组织化学染色阳性和血清抗体检测阳性3个方面。同时，明确了AMR病变的基本特征，包括肾小管周毛细血管炎、肾小球炎、肾小管周毛细血管基底膜多层[53-54]；2007年Banff 标准提出了肾小管周毛细血管炎和C4d免疫组织化学染色强度的量化评分，同时首次提出了移植肾间质炎症的总体记分[55-56]；2009年Ban ff会议的进展包括成立多个Ban ff工作组（Banff working group，BWG），同时提出了BK病毒相关性肾病的分期方案；2013年Ban ff标准中明确提出了C4d阴性AMR[57-58]；2015年Ban ff标准中将分子病理学诊断引入AMR的诊断中，同时首次明确规定需通过电子显微镜（电镜）观察到肾小管周毛细血管基底膜多层以诊断慢性AMR；2017年和2019年Ban ff标准中依据慢性移植肾间质纤维化和肾小管萎缩区域内炎症细胞浸润程度，首次对慢性活动性TCMR新增了严重程度的分级，体现出对隐匿、持续的急性排斥反应所致的慢性肾间质纤维化和肾小管萎缩的重视，强调早期诊断和及时治疗的重要性[59-60]。历届Ban ff会议的举办地点和相应的研讨成果见表1。

2.2.4 Ban ff基金会的创立 近年来，为更好地组织和协调移植病理学研讨和国际多中心的协作研究，Ban ff会议在瑞士注册成立Ban ff移植病理学基金会（Ban ff基金会），成为以移植病理学研究为背景的公益性基金组织，其宗旨为引导移植病理学领域的专家对诊断标准及其病变分类进行共同研讨和协作研究，以更好地服务于移植受者。Ban ff基金会在既往Ban ff会议组织框架的基础上，成立了包括移植心脏、移植肾、移植肝、移植肺、移植胰腺和移植复合组织的移植病理学委员会并指定专人组织相关研究和研讨，在委员会下建立了不同专题的BWG，包括分子病理学、孤立性血管炎、C4d阴性AMR、移植肾纤维化评分以及数字病理学在移植病理学中的应用等。Ban ff基金会希望通过公益性募集资金，更好地促进协作研究、持续更新Ban ff标准、支持年轻学者参加Ban ff会议和将研讨结果的在专业杂志上发布等。

3 Banff会议及Banff标准对器官移植的推动作用

3.1 Ban ff精神的形成

Ban ff会议及Ban ff标准的建立对国际器官移植工作的贡献，首先体现在从第1届会议伊始即确立了“开放、研讨、协作”的Ban ff精神。其中“开放”即始终遵循自由讨论并尊重不同的学术意见，由病理学家、移植外科医师、内科医师和基础科学家等共同讨论，始终包容和接受新技术与移植病理学的交融，这一点体现在近年的Ban ff会议中，逐渐增加了分子病理学、蛋白组学和人工智能及其深度学习等新技术在移植病理学诊断和研究中的应用，并期待通过这些新技术解决病理学诊断中面临的精确性不足、不同病理诊断医师间的差异和诊断重复性不足的局限性；“研讨”则是指Ban ff会议一向遵循通过广泛的、深入细致的讨论甚至表决来建立和更新各项活检病理诊断标准；“协作”是指针对某些尚不具有明确临床意义的病变类型，组织不同规模的、国际多中心的协作研究，并最终将研究成果提交大会讨论通过和发布。近年来，随着移植病理学诊断的发展和Ban ff会议影响力的扩大，其逐渐注重与相关移植领域的合作，发挥其教学作用，如2015年Ban ff会议与加拿大移植协会联合举办、2019年Ban ff会议与美国组织配型协会联合举办。

表1 历届Ban ff会议及其主要进展Table 1 Previous Ban ff conference and their main progress

3.2 Ban ff会议及其Ban ff标准对移植病理学的推动作用

随着移植肾Ban ff标准在1993年正式发布以及随后不断地予以更新[29-38]，逐步明确了移植肾穿刺活检标本的合格标准及其病理染色的基本要求，移植肾并发症的基本病理学类型，排斥反应的病理学诊断标准、病理分级和相应的组织病理学评分，为国际范围内的移植肾活检病理学诊断提供了统一的病理诊断类型及其诊断分级，良好地指导了移植肾并发症的诊断和针对性的治疗，并且引领了移植病理学相关的基础研究。目前世界各移植中心均常规依据Ban ff标准进行移植肾的活检病理学诊断。随后移植肾Ban ff标准的研讨和更新模式很快扩展至移植心脏、移植肺、移植肝、移植胰腺和移植小肠等各类移植器官，包括脸部移植和手移植在内的复合组织移植亦逐渐纳入Ban ff会议的研讨范围，制定相应的Ban ff标准并不断更新。因此Ban ff会议不仅成为包含各类移植器官病理学研讨的专题会议，而且也为各类移植器官活检逐步制定了统一的诊断标准，更好地促进了器官移植术后并发症的明确诊断和治疗，推动了国际间、多中心之间关于新型免疫抑制剂和新的诊断方法的临床研究和应用，改善了移植器官和受者的长期存活。

3.3 Ban ff标准的局限性和未来的发展方向

Ban ff会议制定的部分Ban ff标准存在繁琐、一定的主观性、诊断医师间的差异和重复性不足等局限性，因此Ban ff会议也希望借助新技术克服现有的局限性，使得诊断结果更为精确[39]。Ban ff会议未来的发展方向将关注再生医学和组织工程技术在器官移植中的应用，以及分子病理学技术和人工智能技术在移植病理学的应用。Ban ff会议将紧跟移植学发展的步伐，为临床器官移植的顺利开展、进一步改善移植受者的长期存活以及促进移植学的发展发挥积极的作用。