ProADM、sRAGE、HMGB-1对ICU感染患者病情严重程度及预后的评估价值

吴瑶 时小妍 杨丽坤 周南 高雅 周朝朝 赵丽

感染在重症监护室（Intensive Care Unit，ICU）中十分常见，ICU 患者常因手术、多发创伤、严重基础疾病等原因，导致其机体正常的生理功能被破坏，引发免疫失调，易进展为脓毒症［1-2］。脓毒症病情凶险且病死率高，若未能在疾病早期及时有效地控制处理，可能会造成病情进一步加重、恶化，造成脓毒性休克、多器官功能障碍综合征等，直接威胁患者生命安全［3］。目前临床多通过白细胞计数、降钙素原等实验室指标来监测感染患者的病情，但其对于病情的预警价值有限，近年来已有越来越多的学者尝试寻找更为有效的血清标志物。文献报道，肾上腺髓质素前体（proadrenomedullin，ProADM）、可溶性糖基化终末产物受体（soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE）及高迁移率族蛋白B-1（human high-mobility group box-1，HMGB-1）在社区获得性肺炎、脓毒症等感染性疾病患者的水平出现明显异常，可能与患者预后密切相关［4-6］。为进一步探讨ICU 感染患者ProADM、sRAGE、HMGB-1 三种新型炎症标志物的表达水平及其潜在价值，本研究观察感染患者及健康人员的ProADM、sRAGE、HMGB-1 水平，分析了其与病情严重程度及预后的相关性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年12月本院ICU 收治的86 例感染患者为研究组。其中男52 例，女34 例；平均年龄（68.34±9.12）岁；肺部感染44 例，尿路感染18 例，血流感染13 例，腹腔感染6 例，其他5 例。根据脓毒症定义的标准将研究组患者分为脓毒症组、脓毒性休克组2 个亚组。脓毒症组55 例，其中男33例，女22 例；平均年龄（67.95±9.63）岁；脓毒性休克组31 例，其中男19 例，女12 例；平均年龄（70.31±4.82）岁。另选取40 例同期本院健康体检者作为对照组，其中男26 例，女14 例；平均年龄（69.03±9.82）岁。三组在性别、年龄等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），均衡可比。本研究经医院伦理委员会批准，受试者及家属签署知情同意书。

纳入标准：①符合2016年《脓毒症和脓毒性休克国际治疗指南》［7］中脓毒症及脓毒性休克的相关诊断标准；②年龄不低于18 周岁；③均自愿参与本次研究。排除标准：①器官移植术后者；②合并自身免疫系统疾病、艾滋病或血液系统疾病者；③合并恶性肿瘤、慢性器官衰竭或障碍者；④精神疾病者；⑤妊娠期或哺乳期妇女。

1.2 方法

所有受试者入院后24 h 内收集性别、年龄等临床一般资料，采集外周静脉血，静脉血标本应用干燥管抽取，每次3 mL，管中加入柠檬酸钠抗凝剂，混合15 min 后离心（3 000 r/min）20 min 分离血浆，保存于-80℃冰箱待检。采用酶联免疫吸附法测定ProADM、sRAGE、HMGB-1 水平，ProADM 试剂盒（JL19129）购自上海江莱生物科技有限公司；sRAGE 试剂 盒（SBJ-H1620）、HMGB-1 试剂盒（YS02111B）购自上海彩佑实业有限公司。

入院24 h 内由研究组成员评估研究组患者急性生理学及慢性健康状况评分系统（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation SystemⅡ，APACHEⅡ）评分［8］、序贯器官功能障碍评分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）［9］。APACHE Ⅱ包括3 部分：急性生理评分、年龄评分及慢性健康评分，总分0～71 分，分值越高提示病情越危重。SOFA 包括呼吸、凝血、循环、神经、肝、肾脏系统方面，总分24 分，分值越高提示预后越差。

1.3 随访

对研究组患者随访1 个月，随访方式为电话、邮件或复诊等，记录随访结果（死亡或存活）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行统计分析，计量资料以（±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析。计数资料以n（%）表示。采用Pearson 相关性分析ProADM、sRAGE、HMGB-1与APACHE II、SOFA 评分及预后的相关性。P＜

0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组ProADM、sRAGE、HMGB-1 指标对比

三组的ProADM、sRAGE、HMGB-1 指标比较结果：脓毒性休克组＞脓毒症组＞对照组差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 3 组ProADM、sRAGE、HMGB-1 指标对比（±s）Table 1 Comparison of ProADM，sRAGE and HMGB-1 among the 3 groups（±s）

表1 3 组ProADM、sRAGE、HMGB-1 指标对比（±s）Table 1 Comparison of ProADM，sRAGE and HMGB-1 among the 3 groups（±s）

组别对照组脓毒症组脓毒性休克组F 值P 值n 40 55 31 ProADM（ng/L）44.92±7.83 68.58±9.26 86.37±12.21 165.683＜0.001 sRAGE（pg/mL）583.94±103.65 1194.16±403.06 1646.81±439.75 83.645＜0.001 HMGB-1（ng/mL）3.18±0.96 9.94±2.59 13.156±3.06 173.632＜0.001

2.2 不同病情程度脓毒症患者的APACHEⅡ、SOFA 评分对比

脓毒性休克组的APACHEⅡ、SOFA 评分均显著高于脓毒症组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同病情程度脓毒症患者的实验室指标对比（±s）Table 2 Comparison of laboratory indexes among sepsis patients with different severity（±s）

表2 不同病情程度脓毒症患者的实验室指标对比（±s）Table 2 Comparison of laboratory indexes among sepsis patients with different severity（±s）

组别脓毒症组脓毒性休克组t 值P 值n 55 31 APACHEⅡ评分12.19±2.43 21.62±4.03 13.554＜0.001 SOFA 评分6.92±1.16 11.11±1.83 12.995＜0.001

2.3 不同预后情况脓毒症患者的实验室指标对比

对研究组患者随访1 个月，所有患者均获随访。结果显示，死亡组患者的ProADM、sRAGE、HMGB-1 指标显著高于存活组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 不同预后脓毒症患者的实验室指标对比（±s）Table 3 Comparison of laboratory indexes among sepsis patients with different prognosis（±s）

表3 不同预后脓毒症患者的实验室指标对比（±s）Table 3 Comparison of laboratory indexes among sepsis patients with different prognosis（±s）

组别存活组死亡组t 值P 值n 50 36 ProADM（ng/mL）66.76±8.38 86.42±10.56 9.619＜0.001 sRAGE（pg/mL）1097.52±332.17 1718.175±387.77 7.967＜0.001 HMGB-1（ng/mL）9.31±2.43 13.58±2.27 8.261＜0.001

2.4 ProADM、sRAGE、HMGB-1 与APACHEⅡ、SOFA 评分及预后的相关性

采用Pearson 相关性分析ProADM、sRAGE、HMGB-1 与APACHEⅡ、SOFA 评分及预后的相关性（变量赋值：存活=0，死亡=1），结果显示ProADM、sRAGE、HMGB-1 指标与APACHE II、SOFA 评分及预后均呈正相关关系（P＜0.05）。见表4。

3 讨论

肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）是一种具有广泛生物学作用的肽类激素，能调节免疫代谢和血管活性，发挥抗感染的作用［10］。ProADM 则是体内合成ADM 过程中衍生的另一种肽类，可作为反映ADM 水平的一项敏感指标，其水平与脓毒症等疾病密切相关［11］。李燕等［12］报道，脓毒症患者的ProADM 水平显著高于一般感染患者及健康人员。APACHE II、SOFA 评分系统是目前国内外较为认可的关于危重症患者病情严重程度和预测预后的评价体系，本研究提示ProADM 可能对于预测疾病严重程度及预后至关重要，可作为新的检测指标用于脓毒症患者的识别诊断中。脓毒症的发生主要是因为机体对感染性因素的反应，在ICU 感染患者发生脓毒症时，机体受到细菌内毒素及促炎因子的影响，大量表达合成ProADM，随着感染程度的加重，其水平进一步提升，加之机体机能受损，ProADM 经由肾脏及肺脏的清除减少，导致血液中ProADM 水平异常升高。

表4 ProADM、sRAGE、HMGB-1 与APACHEⅡ、SOFA 评分及预后的相关性Table 4 Correlation between ProADM，sRAGE，HMGB-1 and APACHEⅡ，SOFA scores，prognosis

糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）是一种广泛参与肺炎等多种疾病病理过程的新型模式识别受体，存在于多种细胞的表面，能激活MAPK 等细胞信号转导途径，诱导氧化应激并激活NF-κβ，产生大量炎性因子，参与炎症反应［13-14］。sRAGE 则是通过酶切完整的RAGE 而得到，能反应机体RAGE 水平。本研究结果提示病情程度越重的患者其体内sRAGE 水平更高，sRAGE 是潜在地评估脓毒症患者病情严重程度及预后的有效指标之一。研究显示，sRAGE 与感染关系密切，是促进炎性反应的活性递质，在感染患者中，能激活多条炎症信号通路，增强组织的炎性反应及免疫应答，进一步加重病情，这可能是sRAGE 水平随患者病情加重而上升的重要原因之一［15］。

HMGB-1 是一种染色体结合蛋白，分布于细胞核中，受内毒素等刺激可分泌至细胞外，在血浆中维持状态较长，并在炎症过程中扮演着重要角色［16］。崔文娟等［17］研究显示，脓毒症合并急性肾损伤患者中HMGB-1 水平显著提升，本研究在脓毒症患者中发现了类似结论，健康人员、脓毒症组和脓毒性休克组患者的HMGB-1 水平依次增高。同时，本研究发现HMGB-1 水平与脓毒症患者的APACHE II、SOFA 评分均呈正相关关系，进一步证实了HMGB-1 可作为衡量脓毒症患者疾病严重程度及预后的重要指标。

此外，本研究对86 例脓毒症患者进行了为期1个月的随访，结果实了ProADM、sRAGE、HMGB-1水平对于预测患者预后可能有积极意义，上述各指标水平越高，其预后情况可能越差。

综上所述，三种新型ProADM、sRAGE、HMGB-1炎症标志物水平在ICU 脓毒症患者体内的水平高于健康人，且与ICU 脓毒症患者感染严重程度及预后情况密切相关，有助于辅助诊断和指导治疗，值得进一步研究探索。