APRI和FIB4在慢性丙型肝炎肝纤维化诊断中的应用

叶向阳 邱荣仙 何雄志 胡震霆 郑锋锋 黄晓刚 黄庆华 林国贤

慢性丙型肝炎（Chronic Hepatitis C，CHC）是由丙型肝炎病毒（HCV）引起以肝脏局部慢性炎性损伤为主的全身性、慢性感染性疾病［1］。我国是慢性丙型肝炎高发的国家，感染丙肝病毒后可引起肝硬化、肝功能衰竭，甚至发展为肝癌［2］。肝纤维化是CHC 发展为肝硬化的病理过程，因此及时准确地评估肝纤维化程度对慢性丙型肝炎患者的病情预测，治疗方案的选择及预后有重要的意义。肝脏穿刺活体组织检查被认为是肝脏纤维化诊断的“金标准”，但因其有创伤性，成本高，难以动态的监测患者病情变化，存在取样误差等局限性，极大的限制了其临床应用。因此，寻找一种无创、可重复性高的常规诊断丙型肝炎肝纤维化的检查方法十分重要。目前已建立了多种用于肝纤维化无创诊断的模型，其中，天门冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数（aspartate aminotransferase-platelet ratio index，APRI）和基于4 因子的肝纤维化指数（fibrosis index based on 4 factor，FIB4）因简单快捷、易行计算、价格便宜被广泛用于临床［3-4］。本研究分析APRI 和FIB4 与CHC 患者肝纤维化分期的关系，探讨APRI 和FIB4 在肝纤维化诊断中的应用价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月至2015月期间本院收治的317 例慢性丙型肝炎患者进行研究。慢性丙型肝炎的诊断符合2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》［5］。所有患者均无抗病毒和抗肝纤维化治疗史，排除合并甲、乙、丁、戊型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；排除患有酒精性肝炎、药物性肝炎、脂肪肝、Wilson 病、自身免疫性肝炎、抗胰蛋白酶缺乏症、系统性红斑狼疮（SLE）及肝癌等疾病。本研究通过莆田学院附属医院伦理委员会审核同意，所有患者签署知情同意书。

1.2 实验室检查

入选患者均于肝穿活检前后2 周内抽取8 mL静脉血，HCV 抗体采用HCV ELISA 试剂盒（型号BF10092，品牌BioFront），HCV RNA 采用实时荧光定量PCR（型号CG-02/05，品牌HEAL FORCE）法检测；肝功能采用cobas-c702 全自动生化分析仪进行检测，血常规采用sysmex XN-3000 进行检测，记录患者的丙氨酸氨基转移酶（ALI）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和血小板计数（PLT）情况。将ALT、AST、PLT 检测结果的峰值纳入分析。并进一步计算APRI 和FIB4 指数：APRI 计算公式：（AST/ULN）×100/PLT（109/L），ULN 为正常值按上限40 μ/L 计算。FIB4 计算公式：（年龄×AST）/（PLT×ALT 的平方根）。

1.3 肝穿活检病理检查

入选患者肝穿活检前进行常规彩超（GE，LOGIQ E9）定位。检测患者肝脏有无胆囊、血管畸形、进针角度及深度。采用肝穿活检针（16G）穿刺活检，活检肝组织长度≥1.0 cm 或含完整汇管区3个以上。标本应用南京军区福州总医院常规病理固定盒固定，由南京军区福州总医院病理科进行常规石蜡包埋、切片、HE 及网状纤维染色。光学显微镜镜下观察后交由病理医师阅片，按照《病毒性肝炎防治方案》的组织病理学诊断标准对肝纤维化程度进行分期。肝组织纤维化程度分S0，S1，S2，S3 和S4 期，S0：无纤维化；S1：汇管区纤维化，局部窦周及小叶内纤维化；S2：汇管区周围纤维化，纤维隔形成，小叶结构保留；S3：纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化；S4：早期肝硬化。

1.4 统计学处理

采用SPSS 11.5 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用F 检验，非正态分布计量资料以中位数（四分位间距）［M（IQR）］表示，组间比较采用秩和检验和χ2检验。两个变量相关分析应用Spearman 相关分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 受试者特征

317 例慢性HCV 患者一般情况。见表1。

表1 受试者一般特征（±s）Table 1 Patients aseline characteristics（±s）

表1 受试者一般特征（±s）Table 1 Patients aseline characteristics（±s）

项目年龄(岁)ALT（U/L）AST（U/L）PLT（109/L）检测值52.18±10.01 99.51±190.96 79.99±171.09 174.37±61.91极大值81 1906 2304 372极小值19 7 4 2

2.2 受试者纤维化程度与年龄、ALT、AST 和PLT 的关系

S 不同分期的PLT 数值比较，差异有统计学意义（P＜0.05），S 分期越高ALT 中位数值、平均秩次（Rˉ）越大。差异有统计学意义（P＜0.05），对S 不同分期的AST 水平进行比较，发现S 不同分期的AST 水平存在显著性差异（P＜0.05），且随着S分期的升高AST 中位数值和Rˉ逐渐增加。见表2。

表2 比较不同程度肝纤维化患者PLT、ALT 和AST 的水平Table 2 Comparison the level of PLT，ALT and AST in different degrees of liver fibrosis

Spearman 相关分析显示肝纤维化程度与PLT呈负相关（r=-0.240，P＜0.05），与年龄（r=0.174，P=0.05）、ALT（r=0.272，P＜0.05）、AST（r=0.350，P＜0.05）呈正相关。S 不同分期ALT 的Rˉ分布显示，随着肝纤维化程度的加重，ALT 水平升高（P＜0.05），见图1A。S 不同分期AST 的Rˉ分布显示，随着肝纤维化程度的加重，AST 水平升高（P＜0.05），见图1B。

图1 不同程度肝纤维化患者ALT 和AST 水平的Rˉ分布Figure 1 The average rankRˉdistribution of ALT and AST in different degree of liver fibrosis

2.3 APRI 和FIB4 在肝纤维化诊断中的应用价值

S 不同分期的APRI 指数比较，差异有统计学意义（P＜0.05），随着S 分期的升高APRI 中位数值和Rˉ逐渐增大。对不同S 分期FIB4 指数进行比较，结果显示S 不同分期的FIB4 指数比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。尤其在S1-S4 期，随着S 分期的升高FIB4 中位数值和Rˉ逐渐增加。见表3。

S 不同分期的APRI 的Rˉ分布显示，随着肝纤维化程度的加重，APRI 指数升高（P＜0.05），见图2A。S 不同分期的FIB4 的Rˉ分布显示，随着肝纤维化程度的加重，FIB4 指数升高（P＜0.05），见图2B。

表3 比较不同程度肝纤维化患者APRI 和FIB4 的水平Table 3 Comparison the level of APRI and FIB4 in different degrees of liver fibrosis

图2 不同程度肝纤维化患者APRI 和FIB4 水平的Rˉ分布Figure 2 The average rankRˉdistribution of ALT and AST in different degree of liver fibrosis

3 讨论

近年来，肝纤维化无创诊断方法逐渐成为研究热点，其中无创诊断数学模型的研究尤为突出，如HMC-CU、Actitest/Fibrotest、D4FS 等［6-8］。但是，多数模型中涉及的参数为非常规临床实验室检查项目，在一定程度上限制了临床应用。APRI 和FIB4 的参数均为基础和常规的检查项目，操作简便。研究表明，APRI 和FIB4 作为一种无创诊断数学模型，在肝纤维化诊断方面具有优势［9-12］。本研究通过分析不同肝纤维化分期患者FIB4 和APRI 值，探讨APRI 和FIB4 在CHC 肝纤维化诊断中的应用。

ALT、AST 直接反应肝脏炎症水平，波动较大，与肝脏纤维化无明显相关［13］。在本研究中，通过Spearman 相关性分析，发现ALT 和AST 水平与肝纤维化严重程度呈弱相关。但是，当ALT、AST 明显升高时，可显著影响APRI 和FIB4 评分值。故当ALT、AST显著升高时，仍强烈建议慢性丙型肝炎患者进行肝活检。此外，研究结果提示PLT＜150×109/L，应高度警惕早期肝硬化发生。ALT、AST 和PLT 水平与CHC肝纤维化程度显著相关，提示与之为基础计算的APRI和FIB4值对诊断纤维化程度具有应用价值。

本研究结果显示APRI 值随肝纤维化分期的升高而明显增加，尤其是当APRI 值达到或高于S1 期的中位水平0.47 U/L 时，预示出现了肝脏纤维化发生的危险性。《慢性丙型肝炎防治指南》（2019年版）中指出，成人中APRI 值＞2，预示患者已经发生肝硬化［14］，该值超过了本研究S4 期的中位数值0.93 U/L。APRI 在预测肝炎相关纤维化方面具有较高的敏感性与特异性，且与肝纤维化分期具有较好的一致性［10］，但是，APRI 值以波动较大的ALT 和AST水平为计算基础，这可能是本研究与其它研究结果存在差异的原因。既往研究结果表明，APRI 预测肝纤维化的准确性要低于FIB4［10］。FIB4 指数评价系统能够使70%以上的患者最终避免肝活检［15］。本研究也显示，FIB4 值随肝纤维化分期的提高而显著增加，尤其是当FIB4 值达到或高于S2 期的中位水平M=2.15 U/L，预示着肝脏纤维化发生的危险性。FIB4对于慢乙肝肝纤维化患者的诊断具有良好的预测价值，这与以往丙肝患者的报道相类似，但在最优界值仍存在一定差异，可能与两种慢性肝炎病毒学特征、发病机制及机体免疫机制不同有关［11，15］。

综上所述，APRI 和FIB4 值与CHC 患者肝纤维化分期相关，尤其是，当APRI 值≥0.47 U/L，FIB4值≥2.15 U/L 时，应警惕肝纤维化发生。APRI 和FIB4 值对肝纤维化分期的诊断具有一定的临床参考价值，对临床CHC 患者制定适当的治疗方案有一定的指导意义。