植物化合物靶向肿瘤干细胞的研究进展

2021-01-12 06:03杨力侠王金佩邢书娟黄国友
化学与生物工程 2021年5期
关键词:白藜芦醇姜黄靶向

杨力侠,王 琳*,王金佩,邢书娟,黄国友

(1.西安外事学院医学院,陕西 西安 710077;2.西安外事学院 生命科学应用研究院, 陕西 西安710077;3.武汉大学土木建筑工程学院工程力学系,湖北 武汉 430072)

近年来,随着对癌症生物学认识的不断加深及医学成像、纳米技术和卫生信息技术等新技术的发展,癌症治疗取得了巨大进展[1]。目前癌症治疗的常规方法包括手术、细胞毒性化疗、放射治疗、靶向生物治疗、免疫治疗等[2-3]。但严重的治疗相关副作用、治疗耐药性和复发导致癌症的死亡率高。根据肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)理论,CSCs与肿瘤侵袭、转移、抗辐射、耐药、复发等恶性表型特征相关[2-4]。因此,靶向CSCs可能是提高传统癌症治疗有效性的有效策略,而探究靶向CSCs的药物成为重中之重。

越来越多的流行病学和临床研究表明,摄入膳食植物化合物对健康有益,如可降低癌症的发病率和复发的风险,同时多种膳食植物化合物可以与传统抗癌药物发挥协同作用。一些天然植物化合物(如白藜芦醇、姜黄素等)凭借其长期安全性和可忽略/不存在副作用等特点,被认为可作为传统化疗的佐剂,亦被证明可以对抗涉及肿瘤发展、侵袭和转移的多种致癌目标。目前一些体外和体内研究表明,植物化合物可以有效抑制肿瘤细胞的增殖,刺激自噬,诱导细胞凋亡,并特异性靶向CSCs[5-7]。因此,作者简述CSCs的特性,重点阐述常见的几种植物化合物靶向CSCs抑制肿瘤的研究进展,讨论这些过程中的潜在分子机制和相关信号通路。

1 CSCs的特性

CSCs是肿瘤内的一小群肿瘤种子细胞。CSCs理论认为,CSCs不仅具有肿瘤再生的独特能力,而且具有与正常干细胞相似的特性,即自我更新和分化的能力[8]。自Dick等在人类急性髓系白血病(AML)中发现CSCs以来[9],CSCs已在大多数来源于造血的实体瘤和恶性肿瘤中发现,且其致瘤性已在多种癌症中得到证实,包括肝癌、肺癌、皮肤癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、脑癌和膀胱癌等[8-9]。

CSCs是一种具有高度可塑性的细胞,起源多种多样,与正常干细胞相比,具有特异性表面标志物如CD24、CD26、CD44、CD133、CD166、ALDH和EpCAM等。CSCs保留标志性的干细胞样特性,通过修饰或解除控制的Wnt/β-catenin、Notch、Bcl-2、Hedgehog、PI3K/Akt、PTEN和NF-κB等信号通路调节CSCs的多种生物学过程,包括肿瘤发生、发展、增殖、生存和分化等[10];同时和其它干细胞一样,CSCs具有间充质样表型,表达上皮-间充质转化(EMT)基因标记。另外,CSCs通过增强DNA损伤修复能力、获得特定的细胞形态以及抗凋亡蛋白、药物外排转运蛋白和解毒酶的过表达等机制[11]参与肿瘤的耐药。

除了上述CSCs的固有或获得性耐药特性外,缺氧细胞周围的酸性微环境可能为CSCs的抗肿瘤提供另一个保护屏障,同时特定的微环境还可以通过激活一部分蛋白酶来促进肿瘤的侵袭和转移[12]。EMT过程也可通过上皮细胞失去极性和细胞间黏附而形成迁移间质细胞,从而改善肿瘤的侵袭和转移。另外,表观遗传机制在CSCs的形成和功能、肿瘤异质性、致瘤性、肿瘤发展和转移中起着关键作用。表观遗传修饰与肿瘤生存的微环境之间的相互作用调节了CSCs的可塑性,塑造了肿瘤的结构[12],并且这种相互作用会导致CSCs信号通路等的改变。当然,CSCs中涉及的调节方式都不是孤立的,而是交互作用,其构成了CSCs复杂的调控网络,增大了癌症治疗的难度。

目前,基于CSCs的经典信号通路、表观遗传修饰、肿瘤微环境等方面的研究已经成为当前药物靶点研究的前沿。无论是开发针对表面抗原的单克隆抗体、CSCs自我更新途径,还是诱导分化和调节CSCs微环境,都有可能成为靶向CSCs的新治疗策略。然而,目前各种抗CSCs药物均未表现出完全的肿瘤根除,并具有相当大的副作用,因此,仍有必要采取替代治疗策略来根除癌症。

2 植物化合物靶向CSCs的研究进展

2.1 植物化合物靶向CSCs的作用方式

多年来,植物化合物一直被应用于保护癌症患者,使其免受癌症并发症及传统治疗的副作用,从而提高生活质量。与大多数化疗药物相比,体外和体内研究证实,植物化合物的低毒性对CSCs具有重要作用。因此,植物化合物被认为可完全根除癌症。植物化合物的作用方式主要为影响CSCs的干性和自我更新能力。不同植物化合物发挥作用的途径有所不同。有的植物化合物通过调节CSCs的自我更新途径(如Notch、Wnt、cyclin等)或通过增强凋亡蛋白(Bax、Bid、Caspase等)或通过下调抗凋亡蛋白(Bcl-2、XIAP等)来抑制细胞增殖和细胞周期进程;有的植物化合物通过下调基因(EGFR、VEGF等)表达来抑制血管生成;有的植物化合物通过上调蛋白乙酰转移酶(HAT)或下调DNA甲基转移酶(DNMT)、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)来调节表观遗传学改变;有的植物化合物通过促进活性氧(ROS)的产生,从而根除CSCs,预防癌症;同时植物化合物可与化疗、放疗等其它肿瘤治疗方法协同发挥调节作用[5-7,13-14]。

2.2 植物化合物靶向CSCs的机理研究

植物化合物以其最小的毒性和最大的功效吸引了研究人员,不同实验室已经揭示了植物化合物治疗癌症的疗效,特别是针对CSCs[13-14]。讨论植物化合物对CSCs的靶向作用,以期最终从源头上根除肿瘤。

2.2.1 白藜芦醇

白藜芦醇(trans-3,4′,5-三羟基二苯乙烯)是一种天然的多酚类化合物,存在于许多人类膳食植物中,如葡萄、浆果和花生等,具有抗氧化、抗炎、抗癌活性。白藜芦醇通过多种方式靶向CSCs[15-20]。Sun等[15]研究发现,白藜芦醇处理显著减少了肾CSCs细胞球的大小和数量,下调了SHH通路相关蛋白和CSCs标志物的表达。此外,白藜芦醇抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡;而purmorphamine(SHH通路激活剂)上调SHH通路,可减弱白藜芦醇对肾CSCs的作用。因此,白藜芦醇可以通过影响SHH通路来靶向肾CSCs。Yang等[16]研究发现,将CSCs接种异种移植的SCID小鼠,白藜芦醇预处理的CSCs的致瘤性较低;同时研究人员还进行了芯片分析和shRNA验证白藜芦醇对CSCs(CD133+)和非CSCs(CD133-)的影响,结果显示,白藜芦醇通过抑制STAT3通路抑制干性基因表达,诱导CSCs分化。Shen等[17]研究发现,在鼻咽癌肿瘤中白藜芦醇可关闭代谢开关,提高ROS水平,使线粒体膜去极化,通过激活p53通路、诱导miR-145、miR-200c抑制鼻咽部CSCs的耐药性、自我更新能力、肿瘤起始能力和转移潜能,并且抑制EMT过程。Shankar等[18]研究发现,白藜芦醇可通过抑制Bcl-2和XIAP的表达,激活胰腺CSCs中的Caspase3及Caspase7,从而抑制胰腺CSCs干性基因Nanog、Sox-2、c-Myc和Oct-4等的表达,诱导细胞凋亡;同时,白藜芦醇处理抑制了CSCs的迁移和侵袭以及EMT标志物Zeb-1、Slug和Snail等蛋白的表达,人胰腺CSCs中ATP结合盒亚家族G成员2基因(ABCG2)的表达明显下降。而体内实验发现,白藜芦醇抑制异种移植瘤小鼠胰腺肿瘤的大小和重量。

Reddivari等[19]研究发现,在结肠癌中白藜芦醇通过诱导结肠CSCs内线粒体介导的凋亡,表现为p53通路激活、Bax/Bcl-2比值升高和多腺苷二磷酸多聚酶(PARP)裂解,从而减少干细胞的数量与核β-catenin的表达,同时白藜芦醇抑制Wnt/β-catenin信号通路下游蛋白c-Myc和cyclin D1的表达。体内实验发现,APCMin/+小鼠体内RSV诱导干细胞存在于腺癌的细胞凋亡,减小肿瘤的大小,抑制Wnt/β-catenin信号和线粒体介导的细胞凋亡来对抗结肠CSCs,对结肠癌的治疗具有积极作用。彭李华[20]研究发现,白藜芦醇减少了骨肉瘤CSCs亚群的比例,抑制了骨肉瘤CSCs的生长,而这种抑制作用是剂量依赖性的;同时,Akt/NF-κB信号通路相关蛋白p-PI3K、p-Akt和NF-κB表达显著降低,并且骨肉瘤CSCs标志物CD133、磷酸化STAT3表达也降低,表明白藜芦醇通过抑制STAT3信号通路对骨肉瘤CSCs发挥杀伤作用,另外,STAT3的活化减弱了白藜芦醇对CSCs的杀伤作用。

2.2.2 姜黄素

姜黄素是一种从姜黄中提取的多酚,具有抗炎、抗氧化和化学预防作用,并已用于肿瘤的治疗,尤其对CSCs具有良好的抑制作用[21-26]。Shakibaei等[21]研究了姜黄素对从结直肠癌细胞系(HCT-116)中分离的CSCs的影响,结果显示姜黄素的加入增强了5-氟尿嘧啶(5-FU)的作用,减小了CSCs的大小,并通过下调典型干性标志物CD133、CD44、ALDH1等上调PARP水平,对CSCs直接发挥作用,在此过程中亦伴有自噬过程。Zhu等[22]研究发现,在A549和H1299肺癌细胞系中,姜黄素处理可下调CSCs的标志物如CD44、Nanog、Oct-4等的表达,减少CSCs肿瘤球体的数量和大小,同时通过下调Bcl-2抑制细胞增殖,上调Caspase8、Caspase9、 Caspase3、Bax等蛋白激活细胞凋亡,并且抑制Wnt/β-catenin及SHH通路的多个蛋白的表达,从而抑制肺CSCs的作用。Li等[23]研究发现,在乳腺癌中姜黄素通过抑制SHH和Wnt/β-catenin通路发挥CSCs抑制作用,同时姜黄素可通过抑制肿瘤球体形成、抑制乳腺CSCs标志物(CD44、ALDH1A1、Nanog、Oct-4)的表达、抑制增殖、诱导细胞凋亡等途径有效降低乳腺CSCs活性。Marquardt等[24]研究发现,肝癌细胞系对姜黄素表现出不同的反应,分为敏感和耐药两类。在敏感细胞系中,姜黄素通过抑制NF-κB通路诱导细胞死亡,同时姜黄素选择性地作用于CSCs,抑制肿瘤球体的形成,下调CSCs标志物抑制肿瘤生长。Wu等[25]检测了姜黄素对肺CSCs的作用,发现姜黄素除了抑制肺癌细胞的增殖和集落形成外,还能减少H460细胞的肿瘤球体的数量。此外,分子实验分析发现,姜黄素可以通过抑制JAK2/STAT3信号通路抑制JAK2活性,减少肿瘤球体的数量,同时在肺癌裸鼠移植瘤模型中,姜黄素强烈抑制肿瘤生长。Kakarala等[26]研究发现,姜黄素单独或联合胡椒碱能靶向乳腺癌细胞来源的CSCs(原代培养、MCF7和Sum159),减少乳腺CSCs的大小和数量,降低CSCs自我更新的能力,对Wnt通路的影响显著,同时ALDH1的活性和表达也明显下调。这些结果表明,在不同的癌症中姜黄素通过多种不同的方式靶向CSCs。

2.2.3 槲皮素

槲皮素是一种黄酮醇,存在于不同的食物中,包括浆果、洋葱、茶、苹果、刺山柑、葡萄和番茄等,具有很强的抗氧化活性。Li等[27]使用乳腺癌细胞系MCF-7检测槲皮素对分化CD44+/CD24-CSCs群体的影响,结果表明,在CD44+/CD24-CSCs群体中,细胞活力、克隆形成、乳腺细胞生成和裸鼠肿瘤转移均受到抑制,MCF-7细胞经槲皮素处理后表现为G1期阻滞,Cyclin D1和Bcl-2表达被抑制,Bax表达增强,并且通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路抑制乳腺CSCs(CD44+/CD24-)。Shen等[28]研究表明,槲皮素对胃CSCs的生长有明显的抑制作用。同时,槲皮素以线粒体依赖的方式诱导细胞凋亡,表现为线粒体膜电位的降低、Caspase3和Caspase9的激活、Bcl-2的下调、Bax和细胞色素c的上调。此外,槲皮素处理后Akt磷酸化水平显著降低,而伏马菌素B1(Akt激活剂)对抗槲皮素对细胞生长的抑制作用及对凋亡的影响,因此,槲皮素通过阻断胃CSCs中PI3K/Akt信号通路而触发线粒体凋亡依赖性生长抑制。Vadde等[29]研究发现,槲皮素可诱导HCT116结肠癌细胞系CSCs的凋亡,其表现为PARP水平和Bax/Bcl-2比值的升高。另外,槲皮素亦抑制了Wnt通路关键靶基因(c-Myc和CyclinD)的表达。Zhou等[30]采用槲皮素单独或与萝卜硫素(SF)联合的方式对胰腺CSCs(BxPc-3和MIA-PaCa2)进行裸鼠体内和体外研究。体外实验发现,ALDH1的形成能力和活性降低;而体内实验发现,槲皮素和SF通过诱导自噬和抑制血管生成及EMT来抑制异种移植小鼠CSCs的生长。

2.2.4 表没食子儿茶素-3-没食子酸酯

表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)以两种三酚基团为特征,是绿茶中主要的多酚,具有较高的抗氧化和清除能力。Lee等[31]研究发现,EGCG可降低头颈部鳞癌来源的CSCs形成肿瘤球体的能力,减弱Oct-4、Sox-2、Nanog、CD44等干细胞基因和蛋白的表达。此外,在EGCG处理的细胞中,与化疗和放疗耐药性相关的基因ATP结合盒亚家族C成员2(ABCC2)和ABCG2也被下调。此外,研究发现,在注射了CSCs的BALB/c裸鼠中同时使用EGCG和顺铂两种化合物,结果显示两种化合物在体内能够抑制Notch信号通路,诱导细胞凋亡,抑制肿瘤的形成。

Chen等[32]采用球形形成法从结直肠癌细胞系中富集结直肠CSCs。EGCG处理结直肠CSCs,结果显示EGCG可以抑制结直肠CSCs的成球能力,抑制结直肠CSCs标志物CD133等的表达,同时抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡。此外,EGCG下调Wnt/β-catenin通路抑制结直肠CSCs的活性,同时Licl(激活剂)上调Wnt/β-catenin通路减弱了EGCG对结直肠CSCs的抑制效果。Chung等[33]研究了EGCG联合姜黄素对乳腺癌的作用,结果显示两者通过诱导CSCs分化协同作用于乳腺癌细胞。姜黄素和EGCG选择性地抑制STAT3磷酸化,从而抑制STAT3向细胞核的转移。磷酸化STAT3的缺失导致NF-κB和STAT3的相互作用减弱,从而导致STAT3-NF-κB目标基因的表达水平降低,而这些靶基因表达水平的降低进一步下调了CD44的表达。结果显示,EGCG和姜黄素可使乳腺干细胞分化为非干细胞,降低了乳腺干细胞干性。Tang等[34]研究表明,EGCG与槲皮素联合使用可以抑制EMT过程和前列腺CSCs的自我更新和转移,表现为通过激活Caspase3/7诱导细胞凋亡、抑制Bcl-2、Survivin和XIAP在CSCs中的表达。此外,它们还可以通过抑制Snail、β-catenin、Vimentin和Slug的表达来抑制EMT。同时,它们降低了LEF-1/TCF反应性报告基因的活性,从而抑制了前列腺CSCs的迁移和侵袭。

2.2.5 染料木素

染料木素是一种发现于大豆中的异黄酮(4,5,7-三羟基异黄酮),因为其可以与雌激素受体结合被归为植物雌激素。染料木素有助于降低前列腺癌和乳腺癌等多种癌症的发病率。染料木素可靶向多种细胞,作用于一系列蛋白质酪氨酸激酶和DNA拓扑异构酶Ⅰ,以实体肿瘤中的CSCs为靶点。Huang等[35]报道了染料木素可抑制胃CSCs的肿瘤球体的大小和体积、抑制Oct-4和Nanog等干性基因表达,并且减小异种移植瘤的体积。染料木素还能抑制CSCs中的药物转运体和细胞外信号调节激酶(ERK)通路。Fan等[36]研究表明,在乳腺CSCs中,染料木素通过降低Gli1基因表达下调了Hedgehog通路,并抑制了异种移植物的细胞培养和肿瘤球体的形成。Montales等[37]在乳腺癌细胞研究中发现,染料木素能够通过调节PTEN/PI3K/Akt信号通路抑制CSCs的自我更新,在小鼠实验中,染料木素处理减少了乳腺肿瘤诱导组织中分离的CSCs数量,而从小鼠中分离的血清在体外乳腺癌细胞系中能够显著降低CSCs成球能力;同时,Montales等[38]还发现,染料木素作用于CSCs的微环境抑制乳腺基质成纤维细胞样细胞向脂肪细胞的分化。Li等[39]研究发现,染料木素可通过抑制肿瘤球体形成、降低肾CSCs标志物水平、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡等途径有效降低肾CSCs的活性;同时染料木素通过阻止SHH通路的激活,抑制肾CSCs的活性。

2.2.6 萝卜硫素

十字花科蔬菜如西兰花的食用与癌症诱发风险的降低相关,这种保护作用已被证明部分是由于存在SF。SF已被证明能有效针对CSCs调控信号通路包括NF-κB、Hh、Wnt/β-catenin及EMT。Li等[40]研究发现,SF在体外抑制胰腺CSCs的自我更新,体内实验显示SF通过Hedgehog-GLI抑制CSCs在NOD/SCID/IL2Rgamma小鼠胰腺中的生长,SHH信号通路中相关蛋白Smo、Gli 1和Gli 2等均低表达。此外,SF抑制干性相关因子如Nanog、Oct-4和血管生成标志物VEGF和PDGFRα的表达,而EMT标志物Zeb-1显著降低,这与E-Cadherin表达升高有关,表明信号通路的阻滞参与了早期转移。同时,SF下调Bcl-2和XIAP的表达,诱导细胞凋亡。表明,在可耐受的剂量下SF对SHH通路的抑制可显著降低小鼠的EMT、转移性血管生成标志物,并显著抑制肿瘤生长。Castro等[41]研究发现,SF可以抑制阴性乳腺CSCs的增殖和肿瘤球体形成。进一步分析这些肿瘤细胞的基因表达发现,SF显著降低了癌症特异性基因畸胎瘤衍化1生长因子、畸胎瘤衍化3生长因子和各种干细胞标志物的表达如Nanog、ALDH1A1、Wnt3和Notch4,因此,SF可能通过抑制CSCs的表达抑制肿瘤细胞的恶性增殖。Rausch等[42]研究发现,SF通过降低NF-κB活性来消除胰腺CSCs,而不会引起毒性副作用,并且在SF与索拉非尼联合治疗过程中,SF通过清除CSCs肿瘤球体的形成、抑制ALDH1活性及迁移能力,下调EMT蛋白的表达、诱导细胞凋亡等方式消除了索拉非尼产生的NF-κB效应。

2.2.7 其它类植物化合物

绿茶儿茶素(GTC)是绿茶中主要的一类活性物质,具有一定的肿瘤预防及治疗作用。Appari等[43]研究发现,GTC的混合物可以显著抑制胰腺导管腺癌的CSCs特征和miRNA信号转导。SF或槲皮素与GTC联合使用比单独使用具有更强的抗CSCs作用。进一步的机制研究表明,SF或槲皮素联合GTC可激活miR-let-7-a表达,进而抑制K-ras表达,抑制胰腺导管腺癌细胞的CSCs特征。

小檗碱是从小檗属植物中分离得到的生物碱。Lin等[44]研究发现,小檗碱剂量依赖性地降低了口腔鳞状CSCs的致癌活性,表现为抑制ALDH1活性、自我更新能力、菌落形成和侵袭能力以及增强的化学敏感性。同时,口腔鳞状CSCs使用小檗碱后,miR-21表达被抑制,从而降低了CSCs的自我更新、迁移、侵袭能力和ALDH1活性等。

花青素是一种水溶性色素,存在于谷物、红酒、洋葱、萝卜、水果等中,特别是紫色、红色和蓝色的水果中。花青素具有抗炎、抗氧化和化疗作用。Zhang等[45]研究发现,花青素通过降低ALDH酶活性和降低干性相关蛋白的表达来抑制卵巢癌细胞系中肿瘤球体的生长。同时,花青素可靶向Wnt/β-catenin信号通路,通过高度抑制β-catenin、Cyclin D1和c-Myc阻止卵巢CSCs的自我更新。

人参皂苷Rb1,一种从西洋参和三七根茎中分离得到的天然皂苷,对CSCs具有强大的细胞毒性。Deng等[46]研究发现,Rb1可有效抑制乳腺CSCs的自我更新,同时Rb1治疗也使CSCs对临床相关剂量的顺铂和紫杉醇更敏感。这些影响与Wnt/β-catenin相关信号通路的表达下调相关,β-catenin、磷酸腺苷盒式G2和p-糖蛋白亦下调。作者还发现,Rb1介导的CSCs抑制中出现了EMT的逆转,异种移植瘤模型中亦是如此,且未表现出任何毒性。因此,Rb1可作为一种治疗难治性肿瘤的有希望的替代药。

除了植物化合物单体,多种中药配方药亦被用于肿瘤的治疗,具有靶向CSCs的特性,如益气散结攻毒方(斑藤参胶囊),其有效成分来源于人参、藤黄、斑蝥等。高启龙等[47]探究了益气散结攻毒方对非小细胞肺癌患者的作用,结果显示,益气散结攻毒方治疗化疗及靶向药物无效的晚期非小细胞肺癌的作用机制可能与其降低外周血EPCs含量和VEGF蛋白水平有关。

3 结语

CSCs的出现和有效性改变了肿瘤研究的范式,重新审视了癌症的治疗策略。CSCs的自我更新和分化特性保证了植物化合物能够抑制CSCs而不影响正常的干细胞,这提供了对抗癌症的基础。合成抗癌药物的副作用促使研究人员关注植物化合物,探索其在根除癌症,特别是消除CSCs方面的潜力。许多体外和体内的临床前癌症研究对不同植物化合物在预防和治疗癌症中的潜力进行评估,提示其在临床抗肿瘤治疗方面具有广阔的前景。因此,深入研究植物化合物的抗肿瘤作用和机制具有重要意义。

植物化合物对肿瘤的治疗以多靶点、多环节、减毒增效为主要特点,目前白藜芦醇、姜黄素、槲皮素、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、染料木素、萝卜硫素、人参皂苷等多种植物化合物作为预防癌症和抗癌剂具有众多优势:(1)与其它普通化疗药物相比,它们具有低毒性;(2)在大多数情况下,它们容易通过饮食获得,作为药物获得的途径更多,患者经济压力更小;(3)直接或间接靶向CSCs。

植物化合物是许多活性成分的混合物,针对肿瘤中的多种途径和过程发挥作用,更有助于杀死癌细胞,从而降低产生耐药性的几率。一些研究表明,植物化合物与化疗或放疗具有协同效应,从而降低化疗或放疗药物剂量和毒性。目前一些具有更好的抗癌活性和增强稳定性的植物化学类似物和药物传递系统的开发,正在改进植物化合物在治疗水平上的生物利用度较差等问题。多种植物化合物协同作用或与传统化学药物协同作用对抗CSCs均表现出较好的疗效,植物化合物正成为新型的CSCs清除剂和抗癌药物,同时,进一步加强中药单体或其衍生物干预CSCs的实验研究,并探究多种中药复合物如益气散结攻毒方、芪连扶正胶囊等中药配方对抗癌症的机制,从而开发靶向CSCs的抗肿瘤药物。

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