运动调控脑葡萄糖代谢改善阿尔兹海默病的研究进展

李思琦，董培海，朱 磊

（曲阜师范大学 体育科学学院，山东 济宁273100）

阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）已成为全球公共卫生问题，当前各个国家老龄化现象严重，阿尔茨海默病（AD）在老年人群中频繁发生，阿尔茨海默病已成为公共卫生的重点［1］。根据国际阿尔茨海默病协会（ADI）《2020年世界阿尔茨海默病报告》［2］，目前全球平均每3s出现一个新的痴呆症患者，到2050年阿尔茨海默病患者人数将增加到1.52亿，而中国是痴呆症发病最严重的地区，给国家医疗系统带来压力。阿尔茨海默病尚无有效的治疗方法，其发病机制的研究一直在进行。因此，对阿尔茨海默病治疗的研究迫在眉睫。

大脑需要大量能量来维持机体的正常生理活动，大多数能量由葡萄糖代谢供能，研究发现，AD患者的大脑在患病初期就会出现葡萄糖摄取量降低、代谢效率减退等病理现象，之后会引起大脑结构损伤，进一步对学习记忆功能造成损害［3］。因此，脑部糖代谢减退可能是AD并发的早期因素，改善早期脑部糖代谢状态可能有利于改善AD病理，推迟AD发病时间。AD患者大脑能量供应不足与脑中葡萄糖代谢紊乱有关，主要表现在脑葡萄糖代谢异常与细胞内葡萄糖代谢异常，主要表现在脑葡萄糖转运异常、胰岛素抵抗、细胞内发生氧化应激与细胞器线粒体功能障碍［4］。在以往的研究中，越来越多的证据表明，脑能量受损与神经营养不良的发生和发展有关，特别是AD［5］。近期，一系列广泛的“脑能量拯救”策略最近得到了探索，也是本文的重点［6］。这些策略的目的是通过改善、保持和恢复大脑能量状态来阻止AD的发生和进展。运动改善葡萄糖代谢，为大脑提供充足能量，减少β淀粉样蛋白和过度磷酸化蛋白的沉积，促进神经元存活和神经可塑性，减轻患者认知功能障碍［7］。研究以运动纠正葡萄糖转运体异常、增加胰岛素的敏感性为目的；对于细胞内葡萄糖代谢异常，采取运动恢复细胞线粒体功能、减轻细胞内炎症、恢复神经突触功能等措施。基于此在总结，寻找阿尔茨海默病的治疗方法，并为AD的有效治疗提供基础。

1 运动调控脑细胞外葡萄糖代谢干预AD

大脑中葡萄糖代谢过程可以分为葡萄糖的转运和细胞内葡萄糖氧化分解代谢［4］。AD中大脑葡萄糖代谢异常显著，主要表现为脑葡萄糖供应显著下降，这一表现与脑葡萄糖转运受到阻碍：葡萄糖转运体（GLUT）异常；出现胰岛素抵抗，胰岛素能够改变靶细胞磷脂代谢、激活一些下游效应因子，从而对葡萄糖转运进行调控［8］，当出现胰岛素抵抗时，胰岛素敏感性下降，脑葡萄糖转运受到阻碍。所以，AD患者因大脑葡萄糖代谢紊乱而导致大脑能量供应不足，在AD患者死后解剖大脑病理变化得出。

1.1 AD患者大脑能量代谢的致病机制——脑葡萄糖代谢转运异常

脑是人体重要组成部分，占体重的2.1%，大脑能量代谢95%来自葡萄糖［9］，大脑利用了大约25%的体内葡萄糖，其中大部分用于通过糖酵解和线粒体氧化磷酸化来传递能量以支持突触传递［10］，大脑的高能量需求使其对能量供给和线粒体功能的变化非常敏感。葡萄糖供应不足和线粒体功能缺陷是众所周知的大脑老化的标志，在神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病中尤其突出［11］。脑葡萄糖代谢降低导致的大脑能量供应不足就是阿尔兹海默病最显著的特征之一。葡萄糖转运过程依赖参与血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB）的星形胶质细胞功能，还依靠葡萄糖转运体（GLUT），GLUT从血液中吸收葡萄糖，将葡萄糖转化成能量供应到大脑之中［4］。阿尔茨海默病特征是β淀粉样蛋白沉积和Tau过度磷酸化［12］，除了β淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结，众所周知与阿尔茨海默病（AD）相关的病理表现是葡萄糖代谢减少和多聚葡萄糖体（PGB）的形成，因AD患者GLUT异常，而出现脑葡萄糖供应不足［13］。以下根据GLUT转运异常导致AD的致病机制与运动干预葡萄糖转运体（GLUT）两方面，为治疗AD提供新思路。

1.1.1 GLUT异常的致病机制

脑能量代谢障碍是阿尔茨海默病（AD）的主要特征之一。在提供能量的营养物质中，葡萄糖是主要的能量来源，没有特定的葡萄糖转运蛋白（GLUT），葡萄糖不能自由通过血脑屏障，而葡萄糖转运蛋白是维持脑能量代谢稳态的必需物质［14］。阿尔茨海默病是拥有属性淀粉样β（Aβ）沉积，导致斑块和过度磷酸化的形成，从而导致神经纤维缠结［15］。当淀粉样前体蛋白（APP）被α分泌酶在质膜上切断时，不会形成病理性的β淀粉样蛋白（Aβ）肽，β和γ分泌酶切断后，会导致Aβ细胞外液在40或42个残基处释放，其中Aβ42更容易聚集，是细胞外淀粉样斑块的主要成分，Aβ存在于神经元中［15］。我们先前证明Aβ的过度表达，可能通过Aβ的过度产生，通过改变线粒体动力学引起线粒体功能障碍，能量供应不足从而影响脑葡萄糖转运［16］。β淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化Tau蛋白（p-Tau）（AD的主要神经病理特征）影响并受到外周和脑胰岛素信号功能障碍的影响，导致葡萄糖代谢紊乱、突触损失和AD相关的认知缺陷［17］。此外，Aβ和线粒体分裂蛋白Drp1、P-Tau和Drp1、Aβ和PINK1/parkin之间的异常相互作用导致神经元无法清除受损的线粒体和其他细胞碎片［18］。在AD中，增加Aβ和p-tau水平可以诱导产生活性氧类（ROS），导致线粒体过度碎裂和促进有缺陷的吞噬细胞［19］。

1.1.2 运动干预GLUT异常

能量代谢过程中蛋白质水平GLUT1和GLUT3表达的变化是能量代谢的重要组成部分AD模型小鼠的适应性变化，大量的证据表明，体育锻炼可以改善阿尔茨海默病（AD）的记忆和认知能力。例如，定期运动（RE）可以降低AD模型小鼠的Aβ和tau蛋白磷酸化表达，增强AD模型小鼠的空间学习能力和探索能力，提高中枢神经系统GLUT1和GLUT3的表达水平［20］。此外，何晓飞［21］等人给小鼠任意旋转运动，并评估它们对水迷宫的感知，并用ELISA评估了星形细胞水通道蛋白4（AQP4）的表达后，发现随意旋转运动可以显著提高老年小鼠的水迷宫认知能力，并减少Aβ的积累，研究结果表明，运动可能对衰老的大脑产生神经保护作用。Jennifer［22］等人还提出了这样的问题：“体育锻炼是否能减轻Aβ的负担，以及它与纵向认知能力下降和神经退行性疾病的关系？”他们检查了182名参与者的PACC和能力，发现从事体力活动和降低血管风险可能对延缓阿兹海默病的进展有附加的保护作用。在目前的研究中发现，运动能够提高认知能力，延缓人体大脑的衰老，并且定期的运动能够显著提高中枢神经系统GLUT的表达水平［20］，加快血液中葡萄糖向大脑转运，从而增加了大脑葡萄糖的供应，AD患者大脑能量供应稳定，有效地减缓因大脑葡萄糖紊乱、脑能量供应不足产生的认知水平下降、神经突触受损［21］，有效减缓AD患者大脑衰老的速度，提高神经间信号传递的敏捷性与连续性，缓解认知能力下降等症状体征。国内也有对运通干预GLUT改善APP/PS1小鼠的相关研究，闫清伟［23］等的研究发现，经历12周跑台运动的小鼠海马葡萄糖的摄取多于安静组，GLUT1和GLUT3的蛋白质表达量也高于安静组，根据实验结果得出：运动改善小鼠海马葡萄糖代谢。

1.2 AD患者大脑能量代谢的致病机制——胰岛素抵抗

胰岛素最重要的作用就是促进葡萄糖的摄取，抑制肝脏产生葡萄糖，降低外周葡萄糖浓度，起到降糖的作用［24］。而在AD患者中的一个关键特征就是葡萄糖的转运与吸收率显著下降，胰岛素敏感性下降，出现胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）。胰岛素抵抗是各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定，易导致代谢综合征和Ⅱ型糖尿病。AD患者出现胰岛素抵抗易引起神经缠结、大脑营养供应不足、葡萄糖转运降低等现象，研究以运动从增加胰岛素敏感性、增加大脑营养因子为大脑持续稳定供能，减轻AD患者认知障碍和Aβ沉淀等症状。

1.2.1 胰岛素抵抗的致病机制

胰岛素的一个关键生理作用是通过各种依赖于胰岛素的葡萄糖转运体（GLUT）转运到质膜，增加细胞（尤其是肌肉和脂肪组织）对葡萄糖的摄取［25］。有研究表明只要将胰岛素直接提送入大脑，胰岛素仍可以正常发出信号［26］。胰岛素抵抗的发病机制并不清晰，从出现胰岛素转运减少的证据表明，老年大脑缺乏胰岛素。BBB上的胰岛素受体能够在BBB上进行信号转导。此外，外周的胰岛素可以通过胞吞胞吐的方式被主动转运到大脑中，因而中枢胰岛素抵抗时，不仅削弱认知，还使新陈代谢紊乱［24］。Aβ寡聚体（APO）是AD脑中近端毒素，由于AβO暴露于海马神经元后，胰岛素敏感性快速发展，同时伴随着通过刺激IRs-1丝氨酸磷酸化从树突状细胞膜上清除IRs，因此AβO产生了胰岛素抵抗［27］。胰岛素抵抗也是AD的一个主要危险因素，因为它破坏了胰岛素和大脑中胰岛素信号通路对能量供应的调节，并且易产生神经元纤维缠结，是AD患者的一个重要病理特征［28］。脑胰岛素抵抗被认为会损害海马的可塑性并增加认知缺陷，胰岛素信号缺陷会导致一些激酶和磷酸酶的失调，从而有利于Tau过度磷酸化的形成和聚集［29］。此外，胰岛素抵抗也被认为有利于AD病变本身的发展［30］。葡萄糖转运是通过葡萄糖转运蛋白在皮质、海马和小脑的星形胶质细胞（GLUT1、GLUT2和GLUT7）、少突胶质细胞（GLUT1）和神经元（GLUT3和GLUT4）的毛细血管内皮（GLUT1）和质膜上的协同作用来实现的。膜转位GLUT4是胰岛素依赖的肌肉和脂肪组织，可能也在神经元，所以胰岛素抵抗，发生在新增拥有属性，减少神经元葡萄糖摄取［6］。综上，胰岛素抵抗通过影响GLUT与海马可塑性，影响大脑葡萄糖的供应，导致大脑供能不足，出现认知障碍，产生神经纤维缠结，这些都是AD患者的显著特征。

1.2.2 运动干预胰岛素抵抗

研究以运动干预出现胰岛素抵抗的机制、增加胰岛素敏感性、增加大脑营养因子保证大脑葡萄糖供应充足等3方面为切入点，为治疗AD提供新思路。近期研究表明，AD与Ⅱ型糖尿病（T2DM）在风险因素、并发症等方面的重叠越来越多，大多数T2DM患者的病因是胰岛素抵抗，而出现胰岛素抵抗又是AD的重要特征。运动可通过调节炎性因子的表达和免疫细胞功能来抑制肌肉局部炎症反应，改善胰岛素抵抗［31］。中年肥胖也是引起AD的一个重要危险因素，Horie［32］等人针对有意减重能否缓解认知进行了相关实验，最后得出结论，减重能改善AD患者的认知状态。胰岛素抵抗使胰岛素敏感性下降，阻碍神经元之间信号传递，大脑营养因子（BDNF）减少，脑葡萄糖供应不足，大脑能量代谢下降，而AD患者在疾病早期血液和脑中BDNF水平较低，BDNF水平与认知功能呈正相关。所以，有研究发现［33］，经过6个月的有氧训练后，AD患者的海马体体积增大，当海马神经发生伴随着不同运动诱导蛋白如BDNF水平的升高时，记忆力得到了改善。因此，运动诱导的神经营养因子，特别是脑源性神经营养因子，已经成为运动对AD潜在认知益处的关键介质。此外，Seifert［34］等人证实，有氧训练可以增加参加跑步机锻炼的小鼠大脑海马和皮层中BDNF的mRNA水平。

2 运动调控脑细胞内线粒体功能障碍干预AD

脑葡萄糖代谢紊乱也与细胞内葡萄糖代谢异常有关：细胞器，尤其是线粒体功能障碍引起大脑能源ATP的生产与供应不足；AD细胞内容易出现氧化应激，发生炎症反应［4］。在AD中，抗氧化酶的活性被改变，从而导致氧化损伤的无限积累，当活性氧不平衡时，过量产生的活性氧与不足的抗氧化防御相结合会导致氧化应激［35］。

2.1 线粒体功能障碍导致AD的发病机制

大脑需要以ATP的形式持续供应能量，其中大部分是由线粒体中的氧化磷酸化产生的葡萄糖［36］。氧化应激已经被认为是老化和包括AD在内的多种神经退行性疾病进展中的影响因素，增加的活性氧类（ROS）与年龄和疾病相关的线粒体功能丧失有关，改变了金属内稳态，减少了抗氧化防御直接影响突触活动和神经元的神经传导，导致认知功能障碍［5］。在大脑中，驱动大多数细胞反应所必需的自由能主要是由有氧条件下葡萄糖氧化在线粒体中产生的。线粒体异常，包括受损的线粒体动力学（裂变和融合减少），改变线粒体形态，改变线粒体基因表达，增加自由基生产和脂质过氧化，以及减少COX活性和ATP生产主要出现在AD患者症状中，这些线粒体异常导致线粒体功能障碍在AD的进展和发病机制［37］。基于研究发现，我们认为线粒体分裂和融合的平衡改变可能是导致AD大脑线粒体和神经元功能障碍的重要机制［38］。Reddy［39］等人测量了转基因APP（淀粉样前体蛋白）小鼠在3个不同年龄:2个月、5个月和18个月的mRNA水平，发现与线粒体能量代谢和细胞凋亡相关的基因在所有3个年龄组都上调，这表明能量代谢在AD的疾病进展中受到损害，还发现葡萄糖对细胞迁移和细胞内稳态很重要，而葡萄糖的退出可能会诱导钙的释放和损害线粒体功能，从而导致氧化应激的产生。此外，受ROS影响的分子靶点包括核和线粒体脱氧核糖核酸、脂类、蛋白质、钙稳态、线粒体动力学和功能、细胞结构、受体运输和内吞作用以及能量稳态［5］。异常的细胞代谢反过来可能影响淀粉样β（Aβ）和过度磷酸化Tau蛋白的产生和积累，这两种蛋白可能独立加剧线粒体功能障碍和活性氧的产生，从而促成一个恶性循环［40］。

2.2 运动干预线粒体功能障碍

线粒体生物发生的过程受到多种转录因子的调控，如线粒体转录因子a（TFAM）和过氧化物酶体增殖物活化受体γ辅激活因子1-alpha（PGC-1α），以及在转录后水平，提示有规律的运动可以提高人体的吞噬能力，并对线粒体生命周期产生影响［41］。此外，运动还可能对衰老过程中参与线粒体质量和数量控制的主要信号通路产生影响。体育锻炼可以增加线粒体的生物合成，提高线粒体动力学相关蛋白OPA1的表达和功能，促进线粒体蛋白Pink1、Parkin、nix和BNIP3的表达，增加线粒体的周转，降解受损或功能失调的线粒体，提高线粒体质量控制［42］。此外，体力活动增加的有利影响发生在不同水平的细胞组织，与线粒体是首选的目标细胞器。学习和记忆改善与线粒体完整性和中枢神经系统充足的突触高度相关。因此，Pang［20］等人发现，在RE线粒体嵴和边缘清晰完整后，AD模型小鼠大脑中ATP的产生增加，突触数量增加。运动后线粒体内细胞色素C氧化酶活性和ATP合成显著增加，明显改善线粒体功能，并且抑制海马神经元的凋亡［43］。研究结果表明，跑台运动具有多因素的影响，以减轻许多病理过程，发挥了关键作用的AD，并提供了进一步支持的有益作用，运动作为一个潜在的治疗选择。

3 结论与展望

研究通过阿尔兹海默病大脑能量代谢紊乱这一突出特征，分别从脑细胞外葡萄糖转运异常：GLUT异常、胰岛素抵抗，和细胞内病理反应：线粒体功能障碍、线粒体氧化应激与神经细胞受损等方面阐述出现这一特征的生理病理机制，加以运动干预，发现：在细胞外，运动能改善葡萄糖转运体的功能、增加胰岛素敏感性，让更多的葡萄糖转运至大脑，减轻AD患者大脑能量供应不足的症状；在细胞内，运动能恢复线粒体生物发生，消除线粒体功能障碍，使产生ATP的源头，为大脑持续供能，运动还可以减轻线粒体氧化应激，降低炎症反应对患者认知造成的损害，最后探讨了运动干预神经细胞，改善AD患者大脑内的信号通路。阿尔兹海默病的发病机制尚不明确，研究试图以现有存在的AD患者出现的病理生理反应为着力点，探索以运动作为一种可行的干预手段延缓阿尔兹海默病的发病，改善阿尔兹海默病患者的临床症状与体征。