关于硫化氢临床应用的研究概括

曹晓婷

（青海大学，青海 西宁 810000）

从进化的角度来看，生物合成和分解硫化氢(H2S)的时间早于脊椎动物的进化，是它们生存和增殖的重要来源之一[1]。H2S作为一种无色可燃气体，有强烈的臭鸡蛋味，过去三百年来一直被认为是一种有毒气体和环境污染物[2]。其毒性机制是对线粒体细胞色素c氧化酶的有效抑制，而细胞色素c氧化酶是与化学能转换密切相关的重要酶，硫化物、氰化物、叠氮化物和一氧化碳(CO)都能抑制细胞色素c氧化酶，从而导致细胞的化学窒息。H2S通常是在缺氧情况下通过厌氧细菌分解有机基质产生的，例如在沼泽和下水道(厌氧消化)。火山气体、天然气和一些井水中的无机反应也会导致这种现象。在近二十年里，发现在藻类、蘑菇、大蒜和洋葱等天然食物也能通过化学转化和酶促反应[3]释放H2S，并将其用作信号分子，对于H2S的认识已经从有害气体转变为在药物治疗及疾病监测中具有巨大潜力的气体信号因子。本文通过对硫化氢所参与的病生理活动的相关研究，进一步探讨其可能的临床应用，以期为今后相关疾病的治疗提供新的思路。

1 炎 症

炎症是机体在面对损伤或有害刺激时以自我防御、避免病原体攻击和启动愈合为目的免疫反应。然而，适应性免疫系统无法抵抗入侵者，就会转向目标宿主，造成更深更严重的损害。近年来，除高浓度外，很多的研究支持H2S抑制炎症过程[4]。这与这种新型气体递质的抗炎分子机制有关 ，其抗炎作用主要通过减少白细胞粘附血管内皮的作用[5],启动ATP-钾离子通道,清除有毒的自由基、环腺苷酸和/或环磷鸟苷,和抑制核因子-κB (NF-κB)及促炎细胞因子(例如,cox - 2、白介素(IL) 1β,IL -6 )为有效途径。内源性硫化氢(H2S)在炎症/脓毒症、高血压、外周和脑血管以及冠状动脉疾病等多种病理中发挥着重要作用，目前已被确定为一种生理血管扩张剂[6]。Antibe Therapeutics公司合成了几种h2s释放衍生物，可用于治疗炎症性肠病、关节疼痛和肠易激综合征[7]，进一步凸显了H2S抗炎和治疗潜力。

2 心血管系统

H2S在平滑肌细胞和内皮细胞上均可诱导血管舒张，而以往的研究讨论主要集中在前者上。在哺乳动物组织中，合成H2S的酶过程涉及到两种吡哆醛5 -磷酸盐依赖的酶，即胱氨酸裂解酶(CSE)和胱氨酸合酶(CBS)[8]。其中CSE的活性主要集中在肝、心、血管、肾、脑、小肠、胃、子宫、胎盘和胰岛;而CBS的数量主要分布在脑、肝、肾、回肠、子宫、胎盘和胰岛[1]。事实上，敲除小鼠的CSE可表现出明显的高血压(37)，同时自发性高血压大鼠血管中CSE表达较低，且与血压水平相关[9-10]，子痫前期和胎儿生长受限时胎盘中CSE/H2S活性低于健康胎盘。不稳定型心绞痛或心肌梗死患者血浆H2 S水平也低于稳定型心绞痛患者，吸烟者、糖尿病患者和高血压患者血浆H2 S水平亦较低。虽然低H2 S产生可能导致这些综合征的进展，但它也可能是血管疾病相关的其他代谢功能障碍的标志。流行病学家在关注血管健康的前瞻性研究中可将血浆H2 S水平作为一监测指标，并可以以此为基础提出一种简单的营养饮食方案。要注意的是H2S作为参数使用时，尤其是血液中H2S水平，在两个方面存在问题，即非内皮细胞产生的H2S可能影响其循环水平，同时外源补充H2S可能促进缺血损伤组织的血管生成，故在设计和应用H2s释放化合物及其释放工具和途径时，应考虑不同内皮功能障碍的发病机制，及对血管系统的具体影响，以及血管疾病的进展[11]。

3 糖尿病

动脉内皮细胞凋亡是糖尿病引起血管功能障碍的主要原因[12]，而硫氢化钠处理则减少了凋亡细胞的数量。外源性H2S可能通过化学通路抑制氧化应激诱导的过度自噬，同时有研究显示高糖状态下内皮素-1（ET-1）明显增加，ET-1是内皮细胞释放的最有效的内源性血管收缩物质之一，被认为是内皮功能障碍的一个指标，它可以同时抑制H2S的产生和CSE蛋白的表达，故基于上述两种途径通过对外源性H2S保护机制的描述，有可能为糖尿病引起的动脉内皮损伤提供新的治疗途径。在正常肾脏中，CBS和CSE在近端小管刷缘和胞浆中均有表达，CSE在近端小管中的表达可能通过产生H2S来调节小管间质微循环，故H2S可能是预防糖尿病肾病缺血性损伤进展的治疗靶点。作为糖尿病血管并发症潜在治疗药物的可能性。

4 慢性阻塞性肺疾病

内质网应激（ERS）是一种新的细胞凋亡途径，通常发生在分泌细胞[13]中。ers介导的肺结构细胞凋亡已被认为与慢性阻塞性肺疾病（COPD）[14]的发病机制相关。人一旦吸入高剂量的H2S(超过100 ppm)，首先刺激呼吸道，随后刺激神经系统，引起头晕、失去平衡、呼吸困难、心跳，甚至心源性缺氧致死。此外，人对H2S的敏感性随着与硫化氢接触次数和接触时间的增加而降低，因此长期吸入H2S最终会对人体产生不利影响。有研究显示H2S在COPD大鼠模型中通过抑制内质网应急对肺动脉内皮细胞具有保护作用。同时H2S被观察到明显拮抗相应的分子标记物。H2S作为潜在的促进因素提供保护和帮助预防COPD的观点被注意到。

5 肿 瘤

癌通常通过刺激血管发育来支持其生长，其新生血管内血流经常是混乱的，造成交替的缺氧期，然后再氧合。再灌注可以引起活性氧(ROS)的产生，加重缺血损伤，尤其是心肌或脑缺血后。肿瘤细胞在促氧化和缺氧状态之间发生循环转移，在这种情况下，根据浓度的不同，H2S既可以保护细胞，也可以是有害的。在血管内皮中，H2S可作为血管松弛剂和抗炎剂，同时也是血管生成的强刺激剂。事实上，H2S在人脐静脉和视网膜的内皮细胞中促进有丝分裂、迁移和小管形成，在肿瘤来源的促血管生成信号通路中发挥着作用，而不是在正常人内皮细胞中，这可能成为肿瘤治疗中抗血管生成策略的一个有趣的靶点。

6 总结及展望

在过去的几十年里，在阐明H2S的治疗潜力和分子机制方面取得了重大进展，证据表明，各类衍生的H2S具有抑制炎症、降低血压、减轻梗死心肌损伤、减缓内皮损伤的作用[1]。尽管H2S在各疾病背景下的精确机制和调控方式仍有问题需要进一步了解，如内外源H2s的监测及量变控制，非内皮源性H2S对于循环系统的影响差异，在静止、生长和成熟的血管中，不同细胞类型产生的H2S的产生是否有相互作用，哪些起主要作用?H2S介导的生理过程在不同状态下的器官是否有区别?三种气体神经递质，即NO、CO和H2S之间的确切交互方式是什么?有趣的是，一些研究显示出明显的差异，这需要进一步的研究来确定这种差异是否由H2S剂量、来源、状态、氧紧张或实验模型引起。经过大量的临床前研究，期望有一天具有相当的疗效和安全性的含硫化合物将应用于临床中。