术后谵妄的病理生理机制研究进展

谢 芳，贾 珍*

（1.青海大学研究生院，青海 西宁 810000；2.青海大学附属医院麻醉科，青海 西宁 810000）

术后谵妄（POD）是发生在术后1～3天的病因不明的一组临床表现多样的认知障碍综合征。外科手术病人中有50%会在手术后出现谵妄，70岁以上的老年人谵妄的发生率为30%～50%，这严重影响老年患者的治疗和术后转归。因此，对术后谵妄的病理生理学机制进行探讨是重要的临床课题。

1 炎症反应机制

正常情况下，外周血中的有害物质因血脑屏障的存在而无法到达脑部组织对脑组织产生损害，但是当机体受到外界刺激(如创伤、感染、手术等)时，就会产生炎症级联反应，引起单核细胞和小胶质细胞产生炎症因子（如白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素12等）穿过血脑屏障进入脑部组织，从而诱导炎症因子向中枢神经系统聚集并产生炎症反应，使大脑结构或者功能受到损害。已知的IL-2、IL-6、IL-12、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血管内皮生长因子(VEGF)、C反应蛋白(CRP)均与POD显著相关。所以或许可以将IL-2、IL-6和CRP作为谵妄发病期的疾病标记物。围术期使用小剂量地塞米松可以降低POD的发生，这可能是地塞米松通过抑制创伤引起的炎症反应的结果。产生异常炎症因子的情况对大脑都有不利影响，足以导致认知、记忆、行为和整体“疾病行为”的缺陷[1]。所以，阻断神经炎症可能在一定程度上会改善自身免疫性脑炎患者的认知功能。

2 应激反应

患者在围术期出现缺氧、脑皮质低灌注、皮质受损、低血容量等应激的情况时会导致神经系统出现紊乱，从而刺激皮质醇病理性升高，皮质醇的病理性升高是POD的发病机制的公认假说之一。应激反应常常与其他机制同时存在，故目前有关应激反应的机制仍然为假说阶段，需要多方的深入研究。

3 中枢神经递质异常

脑内神经递质水平的异常被认为是谵妄发生的重要病理生理基础，包括乙酰胆碱（Ach）、多巴胺(DA)、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、褪黑素等的代谢异常。

3.1 乙酰胆碱异常

Ach是脑内广泛分布的调节型神经递质，除了控制着学习、感觉、认知、情感等功能外还与唤醒、注意力等过程有关。老年患者围术期应用抗胆碱药物会增加术后谵妄的发生率。而且，由于老年人大脑功能进行性退化，脑内Ach合成相对减少，所以这可能是老年人更易发生谵妄的原因之一。缺氧会导致中枢神经递质释放减少，尤其是也会使Ach的释放减少，从而间接导致谵妄发生。围术期减少使用抗胆碱药物以及使用胆碱酶抑制剂或许可以改善胆碱能药物引起的谵妄状态，目前已有相关的研究，但是缺乏相对应的大数据临床对照。

3.2 多巴胺的变化

DA主要影响患者的运动功能、注意力及认知功能，多巴胺过量会通过影响Ach的释放而间接引起术后谵妄，多巴胺增多可以使活动增多型术后谵妄患者症状更为严重。其他途径如淀粉样肽前体蛋白在机体功能正常时会代谢为A-β蛋白，但是在病理状态下，会变为不溶性A-β蛋白，促进不溶性纤维形成，进而在机体大脑内聚集，随着其水平的升高，会导致患者出现多巴胺能神经系功能损伤,也会导致谵妄的发生[2]。

3.3 5-HT的变化

5-HT引起谵妄的机制复杂，过多过少均会有影响。5-HT引起谵妄的机制可能是5-HT引起的选择性5-HT再摄取抑制剂提高5-HT浓度引起的不良反应。选择性5-HT(1A)拮抗剂可激活PI3K/Akt/哺乳动物靶蛋白，进而降低IL-1，在一定程度上可以逆转谵妄症状。

3.4 去甲肾上腺素

NE是脑桥蓝斑区神经元递质，参与了人体学习与记忆、焦虑与疼痛、情绪和脑代谢等多项复杂的功能。NE水平升高在颅脑外伤后即刻出现，高水平的去甲肾上腺素主要与兴奋性谵妄的发生有关。

3.5 褪黑素与睡眠障碍

睡眠质量差在住院手术病人中很常见，常常与谵妄共存。褪黑素在调节睡眠-觉醒周期、重置昼夜节律紊乱及其广泛的抗氧化活性方面的作用较大。有研究显示术后2天测量褪黑激素血浆水平，发现无POD的患者血浆水平正常，而发生POD的患者，如果其没有并发症，血浆褪黑激素水平低于术前值;如果患者有肺炎或脓毒症等并发症，则其血浆褪黑激素水平高于术前值[3]。严重阻塞性呼吸睡眠暂停患者POD发生率较高的原因可能是因为该类患者在呼吸暂停期间因局部脑血流减少，间歇性缺氧增加氧化应激，激活分子氧传感器，诱发了慢性炎症。目前睡眠障碍和POD二者之间的关系尚未建立，但有可能两者之间相互影响和作用。

4 大脑结构或功能破坏

4.1 大脑特定区域受损

谵妄的患者常存在前额叶皮层、梭状回与后顶叶皮层、丘脑和基底神经节的破坏。通过磁共振弥散张量成像可发现大脑半球间、额叶-丘脑-小脑、边缘区和记忆网络的破坏可能构成了POD的神经基础。但是这些研究较为薄弱，未来需要其他的更为精确的影像学手段加以验证和发展。

4.2 生物学标志物

在脑损害或者脑血管意外发生时，脑血管屏障受到破坏，异常改变的一些蛋白或者是因子或许可以作为POD的生物学标志物。如POD患者术后S100β蛋白水平常持续性增高。神经元特异性烯醇化酶（NSE）在生理状态下表达较低，但在发生POD的患者中该酶的浓度明显增高。血清磷酸化神经丝重亚基（pNF-H)中的p-选择素可能参与了与谵妄相关的中枢神经系统的损伤[4]。所以，神经损伤标志物的测定可能对POD诊断有一定的价值。

4.3 脑部供血不足

老年人常有心血管硬化，脑血流减慢，存在长期隐匿性脑低灌注，使脑供血不足，部分脑组织进行萎缩，脑部组织缺血、缺氧，容易发生脑栓塞、脑血栓等疾病，这可能是老年人更容易发生POD的原因之一。

5 体温调节异常

保持体温的恒定是确保机体正常新陈代谢和生命活动的必要条件。低体温会通过产生微血栓，使脑血管收缩和脑灌注不良，脑功能受到抑制，从而增加术后谵妄的发生。围术期采用适当的体温保护措施可能有助于减轻术后谵妄的发生。而高体温是否与POD相关目前还未见相关报道。

6 结 语

目前对POD的发病机制已经做了大量研究,但现有的单一的机制无法完全解释POD的发生，而术后谵妄的发病率还在逐年增加，这就需要研究者们不断的探讨研究，为POD的治疗提供更为可行的方案，更好的指导临床工作。