纳米颗粒及天然产物治疗肝纤维化研究进展

肖志勇，王晓临*

（1.青海大学研究生院，青海 西宁 810000；2.青海大学附属医院，青海 西宁 810000）

肝纤维化是肝内细胞外基质(ECM)沉积增加的结果， 肌成纤维细胞中ECM主要由肝星状细胞(HSCs)产生。HSCs在ECM生成和纤维化瘢痕形成过程中起着关键作用。肝星状细胞从静止状态激活是肝纤维化形成过程中必不可少的关键步骤。纤维形成的初始阶段，造血干细胞被激活成为增生性和收缩性的肌成纤维细胞。转分化的造血干细胞加速分泌，减弱细胞外基质元素的降解，最终导致纤维形成。[1]

1 纳米颗粒治疗肝纤维化

利用各种各样的材料，一些纳米颗粒(NP)系统已经被开发出来，用于有效治疗肝纤维化。NP系统的组成、结构、形状、不同的大小和表面特性决定了其独特的性能，有助于成功地传递治疗性先导物,我们可以区分有机纳米颗粒和无机纳米颗粒。

无机NPs被认为是一种很好的治疗选择，它具有特殊的结构来携带用于治疗的药物。这些NPs的特征是一个金属氧化物或金属核心，覆盖着一个有机层。这些金属芯根据它们的大小和形状赋予它们独特的电学、磁性和光学。此外，它们在混合不同药物方面有许多优势。由于这些NPs缺乏生物相容性，目前仍处于临床前研究阶段。无机NPs被广泛应用于肝纤维化的治疗。氧化铈NPs 、金NPs和银NPs是常用的几种无机NPs。这些无机NPs的结构使它们能够与治疗肝纤维化的特定药物进行修饰，例如，顺铂、卡培他滨和阿霉素。大多数无机NPs被证明是无毒的。铂与姜黄素偶联可直接将姜黄素导入肝脏。铂与姜黄素偶联形成C-PtNPs，保证了姜黄素直接治疗肝纤维化。[2]

有机纳米颗粒，如脂质或聚合物结构物，具有许多生物可降解的优点，因此应该考虑作为临床相关的纳米载体,脂质体作为一种有效的载体被用于将药物递送到不同的病理部位，通过脂质体药物纳米载体的药物递送被认为是治疗肝纤维化最有力的工具地塞米松脂质体的治疗潜力已被不同的研究人员证实，它的治疗明显减少了肝脏炎症和肝纤维化。这些NPs被证明可以通过免疫反应减少肝脏中的T细胞来攻击肝巨噬细胞，从而减少肝脏炎症和纤维化。

纳米胶束也属于纳米颗粒的一种，胶原酶I和视黄醇共修饰聚合物胶束，该胶束有效降解细胞外胶原，并显示出比其他胶束制剂更多的人造血干细胞摄取。从而具有显著的抗肝纤维化作用。[3]脂质体和胶束被认为是毒性小、优点多的第一代NPs。固体脂质NPs目前正处于肝纤维化治疗的发展阶段。这种微粒具有非常稳定的结构和脂质核心，使它们能够延长药物释放时间，减少不必要的细胞摄取。

各种不同的纳米系统主要集中于靶向肝星状细胞治疗肝纤维化。脂质体NPs在临床试验中被认为是治疗肝纤维化的一个里程碑。目前，NPs肝纤维化治疗进展迅速，有望成为未来肝纤维化的治疗手段。

2 天然产物治疗肝纤维化

天然产物一般是指生物体内的内源化学成分，如植物、动物、微生物等。天然产物由于其广泛的生物活性，一直是药物研究和开发的重要来源。有效的抗肝纤维化成分一般可分为黄酮类、皂苷类、生物碱类等。天然产物抗肝纤维化的机制包括抑制肝脏炎症、抗脂质过氧化损伤、调节促纤维化因子的合成和分泌、调节细胞外基质的合成和降解、抑制造血干细胞的活化和增殖。

在抗肝纤维化的研究中，抗氧化和清除自由基是常用的机制,一些植物来源的抗氧化剂，如水飞蓟素，黄芩苷，槲皮素，被证明会干扰肝纤维化。上述抗氧化剂是多酚，类黄酮或结构相关的化合物。石榴皮及其种子提取物通过抗氧化活性、降低TGF-b1水平和抑制Col合成对肝纤维化具有保护作用。红景天苷是红景天提取物，有研究表明红景天苷通过发挥抗氧化作用来抑制氧化应激起到抗肝纤维化作用。[4]有研究发现刺五加生物碱A及其乙酰化衍生物具有抗肝纤维化的作用，其机制可能与抑制炎症反应有关。

促纤维化细胞因子通过其信号转导机制在肝纤维化的发生和发展中发挥重要作用,余等人观察发现苦参碱降低TGF-β1 HGF表达和增强活动,确凿的在大鼠肝纤维化的抑制作用。

贾等研究发现从黄芩中提取的一种活性黄酮类化合物黄芩苷能抑制活化HSC增殖,直接或间接抑制HSC合成ECM的能力,从而达到防治肝纤维化的目的。

Peng等研究了三七皂苷(PNS)抗纤维化作用与血清细胞因子在大鼠肝纤维化中的关系。实验结果表明，PNS通过免疫调节促纤维化细胞因子和抗纤维化细胞因子之间的失衡对肝纤维化有一定的治疗作用。

近年来，肝纤维化的治疗已从抗炎治疗发展到针对造血干细胞的多模式治疗，通过逆转造血干细胞向肌成纤维细胞的转分化，降低造血干细胞的成纤维活性，诱导造血干细胞死亡或凋亡，可以达到抑制造血干细胞的作用。因此，其可能成为治疗肝纤维化的发展趋势。

3 讨 论

综上所述，正如本文所讨论的，有一些从天然植物分离或鉴定的新型生物活性化合物，如红景天苷、苦参碱、三七皂苷、姜黄素、黄芩苷，具有不同水平的抗纤维化活性，然而其主要处于动物实验阶段。在此之前，必须系统地确定其确切的潜在分子机制，必要时使用现代衍生物和佐剂改善其化学性质的同时，保持其最佳和有用的化学性质。无机纳米颗粒与有机纳米颗粒在治疗肝纤维化中的潜力可以提供另一种进入临床的途径。纳米颗粒作为一种有效的载体被用于将药物递送到不同的病理部位，通过脂质体药物纳米载体的药物递送被认为是治疗肝纤维化最有力的工具，近年来，天然产物与纳米颗粒技术结合在肝纤维化治疗中的运用越来越广泛，以姜黄素为基础的纳米载体在最近的研究中被报道。[1]但是目前天然产物联合纳米颗粒技术在肝纤维化治疗中的文献及研究较少，且多处于临床前研究阶段，未完全应用于临床，因此需要进一步的临床研究。