阿帕替尼联合替吉奥二线治疗晚期胃癌的疗效及安全性观察

刘桢 邓立春 曹向明 刘雄伟

（江阴市人民医院肿瘤科 江苏 江阴 214400）

目前我国胃癌的发病率呈逐年增高趋势，据我国肿瘤登记中心统计，全国每年胃癌新增病例约占总癌症新增病例的11%左右，因此研究对胃癌的防治工作有着重要的意义。近年来胃癌发病群体不断扩大，胃癌早期无特异性表现，持续进展至出现体重减轻疼痛症状时，多数已进入中晚期。目前晚期胃癌的治疗手段有限，主要以化疗为主[1]。经过对晚期胃癌几十年的临床研究，目前并无国际上统一的标准一线化疗方案，比较公认的有紫杉类、奥沙利铂类、氟尿嘧啶类药物，但一线化疗失败后，尚缺乏标准的二线方案。因此探求有效、耐受性好、毒副反应小的二线治疗方案极为重要，近年来阿帕替尼、替吉奥单药在胃癌中的疗效较为肯定[2]，但两药联合协同治疗的作用尚不明确。本研究以我院2017 年7 月—2020 年3 月晚期胃癌患者60 例为研究对象，重点分析阿帕替尼联合替吉奥治疗的有效性及安全性，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年7 月—2020 年3 月我院一线化疗失败的晚期胃癌患者60 例为对象。随机分为两组，各30 例。对照组：男17 例、女13 例，年龄36 ～78 岁，平均（58.36±1.28）岁；研究组：男18 例、女12 例，年龄36 ～78 岁，平均（60.12±1.05）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义，P ＞0.05，具有可比性。

纳入：①纳入病例均为Ⅲb 或Ⅳ期胃癌患者并经组织病理学确诊；②卡氏评分大于80 分；③预期生存时间超过3 个月；④CT 或MRI 影像学上存在一个及以上可检测病灶；⑤标准一线化疗方案失败；⑥本次由我院伦理委员会支持，患者及家属均同意。排除：①早期或中期胃癌者；②活动性出血灶或出血倾向者；③相关药物禁忌及过敏者；④严重免疫系统、血液系统、内分泌系统疾病者；⑤重度骨髓抑制、肝肾功能严重不健全者；⑥处于妊娠、哺乳期女性；⑦临床资料残缺者；⑧依从性较差或中途退出者，符合《赫尔辛基宣言》要求。

1.2 方法

对照组：应用替吉奥，口服，结合患者体表面积大小选择合适的用药剂量，体表面积＜1.25m2者，替吉奥40mg 口服bid；体表面积1.25 ～1.50m2者，替吉奥50mg 口服bid；体表面积＞1.50m2者，替吉奥60mg 口服bid，早晚餐后服用较适宜，口服2 周停药1 周为1 个疗程，持续治疗6 个疗程。

研究组：在对照组基础上联合阿帕替尼，口服，每日1 次，剂量500mg，根据患者耐受程度调整用药剂量，无法耐受者可减少至250mg，每日1 次，1 个疗程为28d，持续治疗至进展或出现不可耐受的不良反应。

1.3 观察指标

比较临床疗效：采用RECIST 1.1 标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。客观缓解率（ORR）为CR+PR，疾病控制率（DCR）为CR+PR+SD[3]。

比较两组无进展生存时间（PFS）：开始治疗到患者疾病进展或死亡的间隔时间。

比较两组血清肿瘤标志物水平：血清CA199、CEA、CA125水平。

比较不良反应率：血液学不良反应（白细胞血小板降低）；非血液学副反应（胃肠道反应、手足皮肤反应、高血压、腹泻、蛋白尿）。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS24.0统计学软件分析处理，计数资料采用率（%）表示，行χ2检验；计量资料用均数±标准差（±s）表示，行t 检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 治疗效果评价

针对晚期胃癌的二线治疗，研究组的ORR（16.67%）高于对照组（6.67%），差异无统计学意义（P=0.085）；研究组的DCR（76.67%）高于对照组（46.67%），差异显著（P=0.016）,见表1。

表1 两组近期疗效对比（例）

2.2 无进展生存期

单药替吉奥二线治疗晚期胃癌的中位无进展生存期为3.93个月，而联合阿帕替尼后则为5.07 个月，差异有统计学意义（P=0.013），见图1。

图1 两组无进展生存时间比较

2.3 肿瘤标志物CA199、CEA、CA125 水平

阿帕替尼联合替吉奥组检测血清中的CA199、CEA、CA125 水平显著低于单药替吉奥组，差异具有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组血清肿瘤标志物水平对比（±s）

表2 两组血清肿瘤标志物水平对比（±s）

2.4 不良反应发生率比较

研究组相比对照组高血压（P=0.038）、蛋白尿（P=0.044）的发生率增高。阿帕替尼联合替吉奥组共发生I ～Ⅱ级高血压5例，1例发生Ⅲ级高血压，经过降压药治疗后血压控制在正常范围。阿帕替尼联合替吉奥组出现6 例I ～Ⅱ级蛋白尿，均未对阿帕替尼剂量进行调整。其他非血液学不良反应包括胃肠道反应、手足综合征、腹泻及血液学不良反应（白细胞血小板降低）两组间差异无统计学意义（P ＞0.05），见表3。

表3 两组不良反应率对比[n(%)]

3.讨论

胃癌的治疗主要以手术为主综合治疗，虽然随着胃镜体检的普及以及大家的意识增强，越来越多的早期胃癌被发现，但发现时已为晚期的胃癌患者占多数，已无手术指征。晚期胃癌患者采取药物化疗，可有效缓解病情，延缓病灶转移，延长患者的生存周期，但随着一线药物耐药后目前无标准二线方案可以选择[4]，因此探讨有效、不良反应小、耐受性高的二线治疗方案对改善晚期胃癌患者预后及延长生命周期有重要作用。

替吉奥作为一种新型的口服类氟尿嘧啶药物，已有十余年的研究历史，S-1 不仅包含替加氟这种5-FU 前体药物，还包含了奥替拉西和吉美嘧啶两类调节剂，用药后通过酶代谢的作用来抑制5-FU 的分解，延长半衰期，故能获得与5-FU 持续静脉滴注相似的效果。奥替拉西对5-氟尿嘧啶磷酸化具有选择性抑制作用，在胃肠道中浓度较高，可降低5-FU 在胃肠道中的毒性和不良反应[5-6]。阿帕替尼作为新一代小分子抗血管靶向药物，可阻断VEGFR-2 信号传导来抑制肿瘤新血管的生成[7]。有很多研究显示阿帕替尼在多种肿瘤中均有不俗的表现，但药物联合治疗模式逐渐形成新的治疗格局，周彩存教授团队发现阿帕替尼能通过增加CD8+T 细胞的组织浸润，减缓组织缺氧，重塑肿瘤微循环来增强PD-1/PD-L1 的疗效，那阿帕替尼联用化疗是否也能达到协同的效果呢，本次研究结果显示，阿帕替尼协同替吉奥在ORR、DCR 上均高于单药替吉奥组,中位无进展生存期亦长于替吉奥组（5.1 月/3.9 月），提示阿帕替尼联合替吉奥可能起到药物协同增效作用，使两者联合疗效显著优于单药替吉奥，其药理协同的具体机制仍有待于进一步研究。

综上，晚期胃癌应用阿帕替尼联合替吉奥治疗，能增强治疗效果，延长中位无进展生存时间，降低血清肿瘤标志物水平，改善患者生存质量，不良反应在可控范围，可临床应用。