高原地区老年高血压病患者血清Aβ1-42 淀粉样蛋白与轻度认知功能障碍的相关性探讨

马君 张珺 刘景隆 王思雯

（西宁市第一人民医院老年科 青海 西宁 810000）

高血压是心脑血管疾病的主要危险因素，对人类健康构成严重威胁。我国高血压患病率一直处于上升趋势，不同地区、年龄、生活习惯的人群高血压的发病率和发病特点也常呈现不同，高原地区因低气压、低氧、低温等特点，高血压的发病率一直高于全国平均水平[1]。轻度认知障碍（Mild cognitive impairment，MCI）是日益严重的老年疾病，同正常人相比，MCI 患者最终转变成阿尔兹海默症（Alzheimer Disease,AD）的比例更高[2]。近年来，越来越多的研究显示高血压是阿尔兹海默症、MCI 的影响因素，高血压患者发生AD 和MCI 的风险更高[3]。脑中β 淀粉样蛋白作为AD 早期的生物标志物已被广泛研究，脑脊液中Aβ1-42 降低也预示遗忘型MCI 向AD 转化[4]，但关于外周血中β 淀粉样蛋白的变化结果却各不相同[5]，本文探讨高原地区高血压老年患者血清Aβ1-42 淀粉样蛋白与MCI 的关系，旨在为高原地区老年高血压患者MCI 的早期诊断提供理论依据。

1.资料与方法

1.1 一般资料

对象来源于青海省西宁市第一人医院和玉树州八一医院2018 年12 月—2019 年9 月住院和门诊高血压患者共162 例，年龄60 ～90 岁，男70 例、女92 例。纳入标准：《中国高血压防治指南（2010 年修订版）》中原发性高血压诊断标准：收缩压≥140mmHg（1mmHg=0.133kPa）和（或）舒张压≥90mm Hg。排除标准：①高脂血症；②糖尿病；③急性脑血管疾病，如脑卒中和脑外伤者；④其他神经系统疾病，如帕金森、癫痫等；⑤抑郁症史，汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分＞7 分；⑥2 周内使用过影响脑功能药物；⑦合并其他内分泌疾病。根据是否为轻度认知障碍分为轻度认知障碍（MCI）组93 例和非轻度认知障碍（Non- Mild cognitive impairment，NMCI）组69 例。

1.2 认知功能评定

MCI 判断标准：参照 Petersen[6]提出的诊断标准，并符合①以记忆减退为主诉（有家属或知情者证实），病程超过3个月；②客观检查有与年龄和文化程度不相符的记忆损害；③总体认知功能正常低水平，一般日常生活功能保存；④不符合痴呆诊断标准；⑤CDR 评分为0.5 分。CDR 评分：包括记忆力、定向力、判断与解决问题、社交事务、家庭生活和个人业爱好、生活自理能力6方面。按严重程度分0、0.5、1、2、3 分，分别表示正常、可疑、轻度、中度、重度等五级。ADL 评分包括运动、认知、平衡、肌张力、关节活动度能力。

1.3 血液学检测

所有纳入患者均取静脉血5mL 置于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管，静置2 小时，3000r/min 离心3min，取上清液，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清中Aβ1-42 的浓度，试剂由海联生物公司提供，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4 统计学方法

运用SPSS22.0 对数据进行录入和统计分析，符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，不符合正态分布的资料用M50（M25 ～M75）表示。计数资料用[n(%)]表示；组间比较：符合正态分布的计量资料采用t 检验，不符合正态资料用Wilcoxon 秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验；应用逐步Logistic 逐步回归分析老年高血压患者发生轻度认知障碍的影响因素，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 两组患者临床资料比较

NMCI 组与MCI 组比较，年龄、性别、高血压分级、Aβ1-42 比较差异有统计学意义，P ＜0.05；MCI 组平均年龄显著高于NMCI 组，且MCI 组内女性比率显著高于NMCI 组，P ＜0.05；MCI组文盲显著多于NMCI 组，而NMCI 组小学初中文化的更多，高血压分级比较显示MCI 组3 级高血压患者更多，P ＜0.05；两组Aβ1-42 比较显示，MCI 组血清Aβ1-42 水平显著高于NMCI 组，P ＜0.05；MCI 组与NMCI 组民族分布比较差异无统计学意义，P＞0.05。见表1。

表1 MIC 组与NMIC 组患者临床资料单因素比较[n(%)]

2.2 Aβ1-42 与CDR、ADL 评分的相关性比较

Aβ1-42 与CDR 评分呈显著正相关，P ＜0.01；Aβ1-42 与ADL 评分呈负相关，P ＜0.05，见表2。

表2 高血压患者Aβ1-42、CDR、ADL 评分的相关性比较

2.3 老年高血压患者发生轻度认知障碍的多因素Logistic回归分析

将是否发生轻度认知障碍作为因变量，年龄、性别、文化程度、高血压分级、Aβ1-42 作为自变量进行Logistic 多因素回归分析，结果显示，进入回归方程的有高血压、Aβ1-42 以及年龄，其中，高血压1 级（O R=0.107,95%C I：0.022～0.524）、年龄60 ～70 岁（OR=0.126,95% CI：0.126 ～0.471）是老年高血压患者轻度认知障碍的保护因素，A β1-42 为危险因素（OR=4.245,95% CI：2.636 ～6.836），P ＜0.05。见表3。

表3 高血压患者轻度认知障碍的多因素Logistic 回归分析

3.讨论

近年来，我国居民高血压患病持续增加，这必将带来高血压相关疾病的的发生率增加，而认知损害便是其中之一。认知损害的过程比较缓慢，发生过程可能持续数十年，但是，当认知损害发展至后期，发生痴呆、智障后，大脑损害已经不可逆[3]。因此，早发现早预防对MCI 尤其重要。

本结果显示年龄、高血压分级是高血压患者发生轻度认知障碍的影响因素，高血压1 级、年龄60 ～70 岁是发生轻度认知障碍的保护因素。此结果与其他研究结果相似[7]，说明在高血压患者中，年龄依然是发生MCI 发生的主要影响因素，在排除血管性轻度认知障碍的前提下，高血压1 级同样是MCI 发生的保护因素，可能有以下原因：（1）高血压通过造成脑血管内皮功能紊乱、氧化应激反应等造成脑组织损伤，从而造成神经功能损伤和认知功能障碍[3]；（2）高血压可引发血管内皮炎症反应，导致血中脂质物质沉积于血管壁，继而管壁持续增厚而管腔变窄，导致脑部血液灌注不足，大脑皮质下部、深部白质脱髓鞘，最终引发MCI[3]；（3）患者长期生活在高寒低氧的高原地区，更容易引起血流动力学改变，损伤脑血管[8]。

脑中Aβ 的沉积是AD 主要的病理学机制之一，Aβ 是由淀粉样前体蛋白经β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有39 ～43 个氨基酸的多肽，可由多种细胞分泌，通过血脑屏障，循环于脑脊液血液[4]，Aβ 中Aβ1-42 是Aβ沉淀与脑的核心。脑脊液Aβ1-42 作为AD 的生物标志物一直是AD、轻度认知障碍相关研究的热点之一，但由于脑脊液检测属于创伤性检测，影像学检查费用也较高，不适合应用高原地区老年患者进行筛查检测，找到适宜的早期筛查MCI 血液生物标志物对高原地区老年患者很有意义。本结果发现高原老年高血压患者中，MCI 患者血Aβ1-42 水平显著高于NMCI 组，Aβ1-42 是高原地区老年高血压患者发生MCI 的独立危险因素，这与韩玮等的研究结果相同[9]。Zhou 等[10]对AD 患者血Aβ1-42 的研究也认为Aβ1-42 可以作为AD 诊断的生物学标志物。MCI 作为AD 发展的前期阶段，MCI 组患者是否会继续发展成AD 我们并未继续随访，但结果提示可以通过检测血Aβ1-42 对MCI 做早期筛查。在今后的研究中，可通过研究不同时间点是否可以直接通过血Aβ1-42 对高血压患者进行A D 的动态筛查。然而有些研究也认为MCI 患者血Aβ1-42 水平反而是降低的[11]，这可能与研究人群的不一致有关，本次对象生活在高海拔地区，饮食习惯以高盐高脂饮食为主，而高脂饮食会造成血Aβ1-42升高[12]。

另外，遗忘型MCI 更易出现日常能力损害，且多认知阈受损的MCI 比单一认知域受损的 MCI 易出现日常能力损害[2]，本结果显示Aβ1-42 与ADL 评分呈负相关（P ＜0.05），说明Aβ1-42 水平与不同种类的MCI 关系并不相同，本次并未对发生MCI 的患者进行进一步的分类，此结果也提示可进一步研究Aβ1-42 与不同类型MCI 的关系。

综上所述，我们发现血Aβ1-42、高血压分级、年龄均是高原地区老年高血压患者发生MCI 的影响因素，血Aβ1-42 是发生MCI 的独立危险因素，结果对高原地区针对性早期筛查老年高血压患者是否发生轻度认知障碍有一定意义。但由于样本量较小，需要进一步加大样本量验证，同时轻度认知障碍判断所用量表相对简单，可能对有些MCI 患者不敏感，在接下来的研究中，可通过优化评定轻度认知量表的方法及探索Aβ1-42 与其他血液学指标联合的诊断意义，以更加明确和提高早期血液学筛查指标的准确性和特异性。