小剂量干扰素联合阿糖胞苷治疗慢性粒细胞白血病患者的临床效果

刘威 王敬君 邹万强 李小翠

[关键词] 慢性粒细胞白血病;干扰素;阿糖胞苷;疗效

[中图分类号] R733.72          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）29-0113-04

Clinical effect of low dose interferon combined with cytarabine in the treatment of chronic myeloid leukemia

LIU Wei   WANG Jingjun   ZOU Wanqiang   LI Xiaocui

Department of Hematology， Rheumatism and Immunology， Tieling Central Hospital in， Liaoning Province， Tieling   112000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of low dose interferon combined with cytarabine in the treatment of chronic myeloid leukemia. Methods A total of 100 patients with chronic myeloid leukemia were chosen in the period from January 2017 to December 2018 in our hospital and divided into 2 groups including control groups （50 cases） with cytarabine and observation group （50 cases） with low dose interferon combined with cytarabine. The total effective rate， hematology remission time， cytogenetics remission time， adverse reactions rate， leukocyte level and quality of life scores before and after treatment were observed. Results The clinical efficiency， hematology and cytogenetics of observation group for 72.00%，（5.42±1.13）months，（8.31±1.42）months were significantly better than control group for 50.00%，（11.25±1.35）months，（10.29±1.22）months（P<0.05）. The leukocyte level of observation group after treatment for （15.73±1.54）×109/L was significantly lower than control group for （8.54±1.22）×109/L（P<0.05）. The scores of physical function， psychological function， social cognition， cognitive function and overall quality of life of observation group for （75.34±3.26）points，（60.27±3.15）points，（58.37±2.48）points，（59.83±4.30）points，（83.85±6.12）points were significantly higher than control group for （63.12±3.57）points，（44.26±2.81）points，（50.23±2.54）points，（48.24±3.41）points，（72.34±5.31）points（P<0.05）. Conclusion low dose interferon combined with cytarabine in the treatment of chronic myeloid leukemia can efficiently shorten the hematological and cytogenetic remission time of patients， prolong the survival time of patients and reduce adverse reactions.

[Key Words] Chronic myeloid leukemia; interferon; cytarabine; clinical effect

近年來，慢性粒细胞白血病患病率持续上升，该疾病属于造血干细胞恶性骨髓增生性肿瘤，临床主要根据骨髓白血病细胞数量及临床症状，对患者病情严重程度进行判断，分为加速期慢性粒细胞白血病、慢性期慢性粒细胞白血病及急变期慢性粒细胞白血病[1-2]。目前，关于慢性粒细胞白血病患病机制临床尚无明确定论，该疾病病情危重、死亡率高，临床治疗关键在于延长患者慢性期，避免患者病情发展到急变期，致使患者死亡[3]。以往临床治疗多以尼洛替尼、伊马替尼等药物为主，因其价格昂贵，给患者带来巨大经济压力[4]。本研究特收集2017年1月至2018年12月我院收治的100例慢性粒细胞白血病患者为研究对象，对小剂量干扰素与阿糖胞苷联合治疗效果进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年1月至2018年12月我院收治的100例慢性粒细胞白血病患者，纳入标准：①所有患者细胞遗传学检查均与2017版《成人急性髓系白血病中国诊疗指南》[5]中慢性粒细胞白血病相关诊断标准符合;②临床资料齐全;③无用药禁忌;④Ph染色体表现为阳性;⑤100例患者及家属均对此次研究内容知情同意自愿参与且已签署知情同意书。排除标准：①心脏病、肝肾功能疾病及其他严重器官疾病者;②药物过敏;③意识不清、语言沟通障碍、精神疾病;④无法全程配合此次研究者;本研究已获我院伦理委员会批准。随机将100例患者均分为两组，对照组（n=50）29例为男性，21例为女性;最小年龄22岁，最大年龄53岁，平均年龄（37.5±3.5）岁;病程2～37个月，平均病程（19.5±2.9）个月;白细胞计数（42～63）×109/L，平均白细胞计数（52.5±2.7）×109/L;其中23例为慢性期，18例为加速期，9例为急变期;观察组（n=50）27例为男性，23例为女性;最小年龄20岁，最大年龄51岁，平均年龄（35.5±3.9）岁;病程1～39个月，平均病程（40.1±3.3）个月;白细胞计数（40～65）×109/L，平均白细胞计数（52.5±2.3）×109/L;其中21例为慢性期，19例为加速期，10例为急变期;两组患者基线资料（性别、年龄、病程、白细胞计数、病情程度）表现相近而无明显差异（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者均根据外周血白细胞情况给予羟基脲（齐鲁制药有限公司;国藥准字：H37021289），50 mg/（kg·d），2次/周，待患者WBC指标下降至20×109/L时将羟基脲用药量减半，待WBC指标下降至10×109/L时将每日羟基脲用量降至0.5～1.0 g。

对照组患者静脉滴注阿糖胞苷（Pharmacia Italia S.p.A.;批准文号：X20010273）剂量为10～20 mg/（m2·d），10 d为1疗程，连续治疗2个疗程，待病情稳定后每3个月静脉滴注1次;观察组在对照组基础上增加小剂量干扰素IFNa-2b（安徽安科生物工程有限公司;国药准字：S20000013），皮下注射给药，每次100万U，每天1次;待病情稳定后每间隔1天给药1次，或每周给药3次。入选患者用药均直至疾病进展或无法耐受不良反应。

1.3 观察指标

（1）临床效果评价：以《血液病诊断及疗效标准》[6]为依据，完全缓解：外周血血小板计数在450×109/L以下，外周血白细胞计数在10×109/L，不成熟白细胞、临床症状完全消失;部分缓解：患者外周血血小板计数、白细胞计数较治疗前下降率在50%以上;稳定：患者病情无进展、无改善;无效：患者病情加剧;总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%;（2）观察两组不良反应（呕吐、发热、恶心、肌肉关节酸痛）发生率。（3）观察血液学缓解时间、细胞遗传学缓解时间;①血液学完全缓解指WBC计数<10×109/L，血小板计数<450×109/L，外周血未见髓性不成熟细胞，嗜碱性粒细胞比例<0.05，症状体征和可触及脾大消失;②分子学缓解中CR指未定量检测到BCR/ABL转录本;MR指BCR/ABLIS≤0.1%。（4）观察两组患者治疗前后白细胞水平，采取生活质量核心量表（QLQ-C30）[7]对患者治疗前后生活质量进行评分，评分内容包括躯体功能、心理功能、社会认知、认知功能及总体生活质量，每项满分为100分，患者生活质量与得分呈正相关。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床效果对比

观察组总有效率为72.00%，对照组总有效率为50.00%，观察组临床有效率明显比对照组高，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者不良反应对比

两组不良反应发生率对比无明显差异（P>0.05）。见表2。

2.3 两组患者血液学缓解时间、细胞遗传学缓解时间对比

观察组血液学缓解时间、细胞遗传学缓解时间均比对照组低，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组患者治疗前后白细胞水平对比

治疗前，两组患者白细胞水平差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，观察组白细胞水平为（15.73±1.54）×109/L，均显著低于对照组（8.54±1.22）×109/L，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 两组患者生活质量对比

观察组躯体功能、心理功能、社会认知、认知功能及总体生活质量评分分别为（75.34±3.26）分，（60.27±3.15）分，（58.37±2.48）分，（59.83±4.30）分，（83.85±6.12）分，均显著高于对照组的（63.12±3.57）分，（44.26±2.81）分，（50.23±2.54）分，（48.24±3.41）分，（72.34±5.31）分，差异具有统计学意义（P<0.05）;详见表5。

3 讨论

慢性粒细胞白血病是一种常见造血干细胞恶性骨髓增殖性疾病，属于高发慢性骨髓增生性疾病[8]。据相关资料统计[9]，白血病患者中20%为慢性粒细胞白血病，其患病原因可能与患者长时间与放射性物质接触，延长髓系祖细胞周期，细胞核/浆平衡被打破，白细胞数量及中晚幼粒细胞数量上升，BCR-ABI融合基因、DNA印记编码异常酪氨酸激酶活性蛋白等因素密切相关。研究表明[10]，慢性粒细胞白血病患者超过95%存在特异性ph染色体t，出现BCR-ABI融合基因，细胞中特定传导途径导致慢性粒细胞白细胞恶心增生，骨髓基质细胞黏附性降低。患病后患者骨髓正常造血能力产生抑制作用，血液质量受到影响，不成熟白细胞数量增加，进入到机体骨髓，造血功能出现异常，机体血液毒白细胞扩散，从而引起贫血、感染、器官浸润、出血，其临床症状表现为消瘦、盗汗、易感染、易出血、贫血、止血难度增高、脾脏肿大、胸骨压痛[11-12]。

慢性粒细胞白血病病程时间长，临床根据患者病程划分为慢性期、加速期、急变期3个月阶段[13]。通常情况下，85%患者为慢性期，但粒细胞仍存在扩增、分化情况，该阶段病情相对稳定，对治疗反应较高，3～5年后患者病情逐渐进入加速器，6～18月后转为急变期，进入急性病变阶段时，患者白血病细胞克隆、分化能力下降，对治疗反应低，患者死亡率较高，生存时间仅3～4年左右，因此，加强慢性粒细胞白血病防治，预防病情急变，出现急性白血病，对延长患者生活时间具有重要意义[14-15]。

以往慢性粒细胞白血病临床治疗主要以马利兰、羟基脲为主，其中位生存期在4.7和3.8年左右，但羟基脲用药后见效快，药效短，而马利兰见效快，岁持续时间长，但预后效果不佳[16-17]。目前，慢性粒细胞白血病临床主要以异基因骨髓移植术治疗为主，但受肝细胞来源、经济因素影响，患者无效及时接受治疗。研究表明，慢性粒细胞白血病患者中仅20%患者能接受异基因骨髓移植术。因此，探寻经济、有效的慢性粒细胞白血病治疗方案尤为重要[18]。

早在1958年临床就已发现病毒干扰，研究表明[19]，病毒感染细胞可自动生成细胞感染因子，抑制病毒复制。临床根据干扰素来源、生物学活性、理化性质将其分为I型干扰素和II型干扰素。干扰素a-1b属于光谱抗病毒剂，属于常用抗肿瘤药物，主要由白细胞生成，抗原性较小，不良反应较少，对病毒复发具有良好抑制作用，使巨噬细胞、T淋巴细胞及免疫细胞活性得以激活，对細胞表面受体直接作用，促进细胞生成抗病毒蛋白，促进白血病恶性克隆肿瘤细胞凋亡，抑制病毒继续复制，提升患者机体免疫调节能力，促进白血病恶性克隆肿瘤细胞凋亡，抗病毒作用较强[20]。阿糖胞苷是一种嘧啶类抗代谢药物，属于白血病常用治疗药物，作为细胞周期特异性药物阿糖胞苷，可抑制细胞增殖、合成，可促进细胞凋亡，提升骨髓造血功能，缓解血液学、细胞遗传学，组织病情恶化[21-22]。用药后，脱氧甘激酶经转换对DNA聚合酶具有良好抑制作用，可阻滞DNA合成。研究表明[23-26]，阿糖胞苷对CML粒细胞巨噬细胞集落形成具有选择性抑制作用，可有效改善患者机体PH+细胞生长，从而促进慢性粒细胞白血病患者病情改善。

本研究观察我院收治的100例慢性粒细胞白血病患者临床资料发现，观察组临床有效率达到72.00%，明显比对照组临床有效率的50.00%高，部分患者用药后存在呕吐、发热、恶心、肌肉关节酸痛等不良反应，但症状较轻，观察组血液学缓解时间、细胞遗传学缓解时间均比对照组低，差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗后，观察组白细胞水平比对照组低，差异具有统计学意义（P<0.05）;观察组躯体功能、心理功能、社会认知、认知功能及总体生活质量评分均比对照组高，差异具有统计学意义（P<0.05）。由此可见，小剂量干扰素联合阿糖胞苷治疗可加快细胞凋亡，对肿瘤细胞具有良好抑制作用。

综上所述，采用小剂量干扰素联合阿糖胞苷治疗慢性粒细胞白血病，可缩短患者血液学缓解时间、细胞遗传学缓解时间，使患者生存时间得以延长，且不良反应较少，临床效果显著。

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（收稿日期：2021-10-19）