噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗对哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征患者气道重塑及免疫炎症反应的影响

王琴 朱齐琦 黄小红

[關键词] 哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征;噻托溴铵;布地奈德福莫特罗;气道重塑;免疫;炎症反应

[中图分类号] R974.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）29-0068-04

Effects of tiotropium bromide combined with budesonide and formoterol fumarate on airway remodeling and immune inflammatory response in patients with asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome

WANG Qin1   ZHU Qiqi2   HUANG Xiaohong1

1.Department of Geriatrics， Jiujiang No.1 People′s Hospital in Jiangxi Province， Jiujiang   332000， China; 2.Department of Respiration， Jiujiang No.1 People′s Hospital in Jiangxi Province， Jiujiang   332000， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of tiotropium bromide combined with budesonide and formoterol fumarate on airway remodeling and immune inflammatory response in patients with asthma-chronic obstructive pulmonary disease （COPD） overlap syndrome （ACOS）. Methods A total of 100 patients with ACOS admitted to our hospital from January 2018 to January 2020 were retrospectively selected and divided into two groups based on the treatment method. They were the treatment group of tiotropium bromide combined with budesonide and formoterol fumarate （the combined treatment group， n=50） and the treatment group of budesonide and formoterol fumarate individually （the individual treatment group， n=50）. The symptom scores， lung function， airway remodeling index， immunity， inflammatory response， clinical efficacy， and occurrence of adverse reactions （ARs） in the two groups were statistically analyzed. Results The increase in the score of Activated Clotting Time of whole blood （ACT）， decrease in the score of COPD Assessment Test （CAT） and the score of Modified Medical Research Council Dyspnea Scale （mMRC）， decrease in residual volume （RV）/VTC， increase in inspiratory capacity （IC）/Total Lung Capacity （TLC） and forced expiratory volume in one second （FEV1）， decrease in WT， TDR and WA， increase in Th1， Th2 and Th1/Th2， decrease in the levels of serum hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） and eosinophil count （EOS） in the combined treatment group were significantly higher than those in the individual treatment group，the difference was statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the combined treatment group was significantly higher than that in the individual treatment group，the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of ARs in the combined treatment group was significantly lower than that in the individual treatment group，the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion In the treatment of ACOS， tiotropium bromide combined with budesonide and formoterol fumarate is more effective than budesonide and formoterol fumarate individually in reducing airway remodeling and immune inflammatory response in patients.

[Key words] Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome; Tiotropium bromide; Budesonide and formoterol fumarate; Airway remodeling; Immunity; Inflammatory response

支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病（以下简称慢阻肺）在呼吸科均较为常见，在一定条件下会转化，哮喘-慢阻肺重叠综合征是其主要表现形式，老年人是高发人群，主要危险因素为吸烟[1]。相关医学研究显示[2]，气道炎症及变态反应是哮喘-慢阻肺重叠综合征的主要诱发因素，其会降低患者的免疫功能，因此极易反复发作，很难治愈，对患者的肺功能造成不良影响，严重的情况下还会引发肺衰竭，严重威胁患者生命安全。现阶段，吸入糖皮质激素治疗是临床通常采用的治疗方法，其能够对患者肺功能进行改善，但是缺乏理想的疗效[3]。本研究统计分析了2018年1月至2020年1月本院哮喘-慢阻肺重叠综合征患者100例的临床资料，探讨噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗对哮喘-慢阻肺重叠综合征患者气道重塑及免疫炎症反应的影响，现报道如下。

1资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2018年1月至2020年1月本院哮喘-慢阻肺重叠综合征患者100例，纳入标准：①均有持续性气流受限等临床表现;②均有哮喘史;③均符合哮喘-慢阻肺重叠综合征的诊断标准[4]。排除标准：①其他原因引发的呼吸困难、气喘者;②有严重胸部病变者;③近6周内应用过糖皮质激素者。依据治疗方法分为噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗治疗组（联合治疗组，n=50）、单独布地奈德福莫特罗治疗组（单独治疗组，n=50）两组。联合治疗组患者中男33例（66.0%），女17例（34.0%），年龄29～68岁，平均（42.3±7.2）岁;病程2～14年，平均（8.1±1.6）年;在年龄分布情况方面，29～44岁20例（40.0%），45～59岁14例（28.0%），60～68岁16例（32.0%）;在疾病严重程度方面，轻度16例（32.0%），中度20例（40.0%），重度14例（28.0%）;在吸煙史方面，有40例（80.0%），无10例（20.0%）。单独治疗组患者中男32例（64.0%），女18例（36.0%），年龄29～68岁，平均（42.5±7.6）岁;病程3～14年，平均（8.6±1.4）年;在年龄分布情况方面，29～44岁19例（38.0%），45～59岁13例（26.0%），60～68岁18例（36.0%）;在疾病严重程度方面，轻度17例（34.0%），中度21例（42.0%），重度12例（24.0%）;在吸烟史方面，有41例（82.0%），无9例（18.0%）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究患者均签署知情同意书，通过医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 单独治疗组  首先让患者鼻导管吸氧，给予其解痉平喘、止咳化痰、抗感染等常规治疗，让其吸入100～200 μg沙丁胺醇气雾剂[葛兰素史克制药（苏州）有限公司，国药准字J20140104，规格：100 μg×200揿/瓶]+15～30 mg ivd bid盐酸氨溴索（山东罗欣药业集团股份有限公司，国药准字H20133025，规格：10支/盒）+抗感染治疗，并督促患者将运动负荷减少。然后让患者吸入320 μg布地奈德福莫特罗吸入剂（阿斯利康有限公司，进口药品注册证号H20140458，规格：320 μg/吸），每天2次，早晚各1次。

1.2.2 联合治疗组  同时让患者吸入18 μg噻托溴铵吸入粉雾剂（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20090297，规格：18 μg/喷），每天1次。

1.2.3 疗程  两组均以1个月为1个疗程，共治疗6个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

随访1个月。①症状评分。采用哮喘控制试验（ACT）、慢阻肺评估测试（CAT）、改良英国医学研究委员会呼吸困难量表评分（mMRC），分别5～25分、0～40分、0～3分，分别表示差～好、无～严重、无～严重[5-7];②肺功能。采用肺功能测试系统（Masterscreen型，德国耶格公司）测定残总比（RV/VTC）、呼气分数（IC/TLC）、第1秒用力呼气量（FEV1）;③气道重塑指标。采用64排螺旋CT扫描仪（Aquilion，日本东芝公司），将管电流、管电压、扫描准直、螺距、视野、层厚重建分别测定为100 mA、120 kV、1.2 mm、0.175 mm、380 mm、0.5 mm，测量平均管壁厚度（WT）、气道壁厚度/外径比值（TDR）、气道面积/总横截面积比值（WA）;④免疫、炎症反应。将患者8 mL清晨空腹肘静脉血抽取出来，离心将血清分离出来，采用流式细胞仪对Th1、Th2等免疫功能指标进行测定，然后计算Th1/Th2。并采用全自动生化分析仪对高敏C反应蛋白（hs-CRP）、采用血细胞自动分析仪对嗜酸性粒细胞计数（EOS）等炎症反应因子进行测定;⑤疗效评定标准。临床控制：治疗后患者完全无咳嗽、喘息等哮喘症状，不需要继续服用药物;显效：治疗后患者完全无咳嗽、喘息等哮喘症状，具有较轻的肺部哮鸣音、完全正常的肺活量及肺功能;有效：治疗后患者具有显著较轻的咳嗽、喘息等哮喘症状、显著较好的肺活量及肺功能，日常活动恢复正常;无效：治疗后患者的咳嗽、喘息等哮喘症状没有减轻或加重，继续服药[8]。总有效率=临床控制率+显效率+有效率;⑥不良反应发生情况。包括口腔念珠菌感染、口干、排尿困难、便秘、心悸。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 結果

2.1 两组患者治疗前后的症状评分比较

联合治疗组患者治疗后较治疗前的ACT评分升高幅度，CAT评分、mMRC评分降低幅度均显著高于单独治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后的肺功能比较

联合治疗组患者治疗后较治疗前的RV/VTC降低幅度，IC/TLC、FEV1升高幅度均显著高于单独治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后的气道重塑指标比较

联合治疗组患者治疗后较治疗前的WT、TDR、WA降低幅度均显著高于单独治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组患者治疗前后的免疫、炎症反应比较

联合治疗组患者治疗后较治疗前的Th1、Th2、Th1/Th2升高幅度，血清hs-CRP、EOS水平降低幅度均显著高于单独治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 两组患者的临床疗效比较

联合治疗组治疗总有效率为90.0%（45/50），高于单独治疗组的62.0%（31/50），差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.6 两组患者的不良反应发生情况比较

联合治疗组不良反应发生率为8.0%（4/50），低于单独治疗组的28.0%（14/50），差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

3讨论

支气管哮喘患者伴有慢性阻塞性肺疾病在临床上比较常见，这种患者发病的因素往往是由于病毒或细菌感染而导致，诱发慢性阻塞性肺疾病的急性加重期，所以在治疗的同时主要就是控制细菌或病毒的感染，如果哮喘患者非常严重，在治疗的时候，首先要脱离过敏原，如果是感染导致的，那么控制感染也是最重要的，包括在急性期需要用大量的糖皮质激素来进行对症平喘的治疗。哮喘慢阻肺重叠综合征是由GINA指南及GOLD指南共同引入的一个名称，在临床上经常会遇到某些患者具有哮喘病的特征，又有慢阻肺的特征，也就是患者同时存在这两个疾病，如果是这种情况就可以称为哮喘慢阻肺重叠综合征。需要指出的是，哮喘慢阻肺重叠综合征并不是单独的一个疾病，而是由慢阻肺和哮喘共同组成。由于这一疾病容易导致误解，所以最新版的GOLD指南及GINA指南又把这一名称去除掉。对于这种情况可以同时诊断两个疾病，也就是可以同时做出哮喘和慢阻肺的诊断，不再做出哮喘慢阻肺重叠综合征的诊断，对于哮喘慢阻肺重叠综合征的患者，其治疗应当参照哮喘和慢阻肺的治疗进行综合性的治疗。

噻托溴铵属于一种支气管扩张药，具有选择性，能够对支气管进行扩张，对气道炎症反应进行抑制，途径为结合M1、M3受体，在长期维持治疗慢阻肺患者的过程中是临床采用的首选药物[9-10]。布地奈德福莫特罗属于一种气道抗炎药物，能够显著抑制嗜酸性粒细胞等多种细胞引发的炎症，也是临床的首选药物[11-12]。在哮喘-慢阻肺重叠综合征的治疗中，其联合抗胆碱能药物或β2受体激动药能够将理想的治疗效果获取过来[13]。相关医学研究显示[14-15]，在哮喘-慢阻肺重叠综合征的治疗中，布地奈德福莫特罗联合噻托溴铵治疗具有显著的临床疗效，能够对患者的血管内皮功能、肺功能进行有效改善，促进患者免疫功能的提升、不良反应发生的减少，具有较高的安全性。

本研究结果显示，联合治疗组患者治疗后较治疗前的ACT评分升高幅度，CAT评分、mMRC评分降低幅度均显著高于单独治疗组;联合治疗组患者治疗后较治疗前的RV/VTC降低幅度，IC/TLC、FEV1升高幅度均显著高于单独治疗组;联合治疗组患者治疗后较治疗前的WT、TDR、WA降低幅度均显著高于单独治疗组;联合治疗组患者治疗后较治疗前的Th1、Th2、Th1/Th2升高幅度，血清hs-CRP、EOS水平降低幅度均显著高于单独治疗组;联合治疗组治疗总有效率为90.0%（45/50），高于单独治疗组的62.0%（31/50）;联合治疗组不良反应发生率为8.0%（4/50），低于单独治疗组的28.0%（14/50），和上述研究结果一致。

综上所述，哮喘-慢阻肺重叠综合征噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗治疗较单独布地奈德福莫特罗治疗更能有效减轻患者气道重塑及免疫炎症反应，值得推广。

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（收稿日期：2020-11-12）