肠道菌群与肥胖症

王卫庆

随着营养摄入增加、生活方式改变，肥胖症发病率在世界范围内迅速升高，已成为全球面临的公共卫生问题。肥胖症是由遗传和环境因素共同导致的复杂疾病。近年的研究结果表明，肠道微生态系统作为连接机体外环境与内环境的桥梁，能够分解食物、感知营养状态、辅助能量吸收、调节宿主代谢免疫等，与宿主相互影响，维持宿主能量代谢稳态，是新发现的肥胖症影响因素。

1 肠道菌群改变与肥胖症的关系

2004年，美国华盛顿大学Gordon教授的研究团队将肠道菌群移植入无菌小鼠体内，发现其可以通过促进单糖在肠道内的吸收，显著增加小鼠全身脂肪含量和胰岛素抵抗的发生，提示肠道菌群是促进能量摄取和储存的重要因素[1]。由此，拉开了肠道菌群与肥胖症相关性研究的序幕。随后，该团队先后报道了肥胖小鼠和肥胖症人群肠道菌群的改变，主要表现为拟杆菌门细菌减少，厚壁菌门细菌增多，细菌多样性降低[2]。随着测序技术的发展，深度鸟枪法二代测序和宏基因组关联分析能够更加精细地探究肠道菌群的种属变化、功能及其与疾病的关系。2013年，欧洲研究团队利用宏基因组测序分析了丹麦和法国肥胖症人群的肠道菌群改变，发现其基因数目显著减少，且基因数目减少人群患代谢综合征的风险明显增加[3]。2017年，上海交通大学医学院附属瑞金医院(简称瑞金医院)内分泌研究团队进一步分析了中国汉族年轻肥胖症人群的肠道菌群改变，发现该人群肠道菌群的基因数目显著减少，细菌多样性显著降低，代谢碳水化合物的功能通路显著增强且伴随氨基酸代谢通路明显改变；该项研究还从菌种水平筛选出一系列在肥胖人群中有显著改变的肠道共生菌(包括来自于拟杆菌属、阿克曼菌属的细菌)，这些菌种的丰度与血清中氨基酸(包括谷氨酸、支链氨基酸)浓度的变化显著相关；并且，在相关人群进行袖状胃切除减重手术后，相关微生物和代谢改变得到一定程度改善[4]，提示肠道菌群的变化可能参与了手术的减重效应。

肠道菌群改变是否与肥胖症的发生存在因果关系？Gordon教授的研究团队通过粪便移植技术将胖瘦不同的双胞胎个体粪便分别移植入无菌小鼠体内后发现，接受偏胖个体肠道菌群移植的受体小鼠脂肪重量显著高于移植偏瘦个体肠道菌群小鼠，并且在两种小鼠共饲后，接受偏胖者肠道菌群的小鼠肥胖相关代谢表型得到改善[5]，提示肥胖个体肠道菌群的改变可直接促进脂肪堆积。近年来，也有临床研究结果显示，将接受胃旁路减重手术的肥胖症患者的术后粪便作为供体，移植给代谢综合征患者，可改善后者的胰岛素敏感性。这些研究结果表明，肥胖症患者肠道菌群在基因、功能和种属结构上均发生了明显改变，是肥胖症新的致病因素。

2 肠道菌群影响肥胖发生的可能机制

能量摄入增加和消耗减少所导致的能量稳态失衡,是肥胖发生的重要病理生理过程。肠道菌群在宿主能量吸收、食欲调节、消耗的各个过程中均发挥重要调节作用。比如，肠道菌群代谢复杂碳水化合物和植物性多糖产生短链脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)。SCFA作为重要的底物，给人体和微生物供能[6]。SCFA主要包括乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐，除了作为直接的供能物质，SCFA随血液循环进入组织器官后可以作为信号分子发挥代谢调节作用。SCFA可作用于结肠L细胞的G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor，GPR)41和43，从而促进肽YY(peptide YY，PYY)、抑胃肽(gastric inhibitory peptide，GIP)、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)的分泌, 而这类激素通过内分泌方式进入大脑作用于中枢相应受体，起到抑制食欲的作用[7]。近年的研究结果表明，肠道菌群在宿主能量消耗过程中也具有重要调节作用。暴露于低温环境或者接受β3肾上腺素能受体激动剂处理可以促进机体白色脂肪组织向棕色脂肪组织转变(白色脂肪棕色化)，产热耗能增加，达到减重和代谢获益的目的。低温状态亦可以明显改变肠道菌群种属的结构，且低温冷冻小鼠的肠道菌群移植给无菌小鼠后，受体小鼠出现明显的白色脂肪棕色化，表现为能量消耗增加和脂肪含量减少，提示肠道菌群在低温状态的重塑可能通过提高白色脂肪棕色化能力达到改善肥胖和代谢的作用。此外，肠道菌群还可通过调节脂肪酸代谢来调节体脂；瑞金医院内分泌研究团队的研究结果表明，肥胖人群肠道中多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)的丰度明显减少；而给小鼠补充其活菌，可减少小鼠体脂量，减轻体重；并且证明多形拟杆菌可降低血清中谷氨酸盐水平，促进脂肪酸的氧化分解以达到减轻体重的作用[4]。

3 靶向肠道菌群的肥胖症干预研究方向

无论是人群研究还是动物研究都明确了肠道菌群可对宿主进行能量代谢调控及其与肥胖的关系，筛选发挥作用的具体菌株及菌株组合，阐明精细化调节机制，将对靶向肠道菌群干预肥胖、改善代谢提供新的研究方向。

3.1 新型益生元、益生菌 补充益生元和益生菌是调节肠道菌群的两个重要方法。益生元是一种膳食补充剂，通常是一些不被宿主消化的食物成分或制剂，能够被结肠内某些细菌发酵，选择性地提高其活性，促进其生长。寻找具有减轻体重作用的肠道细菌或增加代谢物含量的益生元可能是未来膳食干预肥胖的一个安全方法。瑞金医院内分泌研究团队的研究结果表明，葡萄籽提取物原花青素可改善高脂饮食导致的肠道菌群失调，减少肥胖小鼠内脏脂肪堆积，并改善脂肪组织巨噬细胞浸润和炎症反应；其改善代谢的效应在用抗生素清除肠道菌群后完全消失[8]，提示原花青素可通过调节肠道菌群改善肥胖及代谢性炎症作用，是干预肥胖的潜在益生元。

在益生菌研究方面，已证明传统的益生菌对于肥胖的改善作用十分有限，而目前基础研究发现了一些新的肠道细菌，如嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila)[9-10]、多形拟杆菌[4]等，具有减轻体重、减少脂肪含量的作用，是未来益生菌干预肥胖的候选菌株。

3.2 粪便移植 将健康供体粪便移植入受体肠道治疗艰难梭菌感染已经取得了非常显著的效果。在肥胖治疗方面，也有研究报道了粪便移植的效果，移植6周后肥胖患者的肝脏胰岛素敏感性获得改善。然而，目前粪便移植仍然存在许多待解决的问题，如健康供体的选择、疗效和长期的代谢获益等等，尚需要大量的研究来证明。

3.3 靶向肠道菌群的药物 量性研究结果表明，口服降糖药物亦可调节肠道菌群组成及相关代谢产物水平，可能是其发挥降糖作用的潜在靶点。瑞典研究团队和北京大学研究团队先后发现，一线降糖药二甲双胍可改变2型糖尿病患者肠道菌群与胆汁酸谱组成，参与二甲双胍的降糖作用[11-12]。来自瑞金医院内分泌研究团队的研究[13]结果显示，降糖药阿卡波糖可增加肠道菌群中乳酸杆菌和双歧杆菌等参与胆汁酸代谢的细菌丰度，并改变胆汁酸代谢谱，从而减轻体重、改善胰岛素抵抗；阿卡波糖的治疗效果取决于治疗前肠道菌群的组成，结肠富含拟杆菌属菌群的患者接受阿卡波糖治疗后，血浆胆汁酸变化更大，代谢参数改善更明显。这表明，未来可能通过肠道菌群分型实现糖尿病的个体化治疗。另外，该研究团队在一项多中心、双盲的小檗碱联合益生菌干预的临床试验中进一步证明中药单体小檗碱的药理作用可能是通过抑制溴代球菌对脱氧胆酸的生物转化介导的[14]。这些研究结果表明，肠道菌群可能是传统降糖药物的新靶点，从中可能发现新的治疗方法。

3.4 减重手术 减重手术是治疗重度肥胖较为长期有效的手段，大量研究结果已经证明，减重手术能够重塑肠道菌群，恢复肠道菌群的基因多样性和基因数目，并且已有动物实验证明术后肠道菌群移植能够降低宿主脂肪含量。然而，手术是有创的治疗方法，能否通过手术后重塑的肠道菌群筛选出有效的候选菌株用于减肥，可能是未来进行益生菌筛选的一个方向。