阿片类药物与丙型肝炎病毒感染关系的研究进展

彭玉娟，游晶 ，李静，唐光俊

1国家卫健委毒品依赖和戒治重点实验室 昆明医科大学第一附属医院感染性疾病与肝病科，昆明650032；2昆明医科大学公共卫生学院

阿片类药物在全球约有2 700万使用者［1］。药物滥用不仅会造成严重经济损失，还会给机体带来不利影响，尤其是对多种血源性病原体的传播和感染存在显著促进作用。丙型肝炎病毒（HCV）是一种常见的嗜肝病毒，其不仅可直接产生肝毒性，还可介导机体免疫导致慢性丙型病毒性肝炎（CHC）发生，同时也是导致肝硬化、肝癌的主要原因之一。据统计，全世界约有1.85亿人感染了HCV，并且每年约有35万人死于HCV相关肝病［2］。药物滥用，尤其是静脉注射是HCV感染和传播的重要途径之一。因注射而感染HCV的人群，最终是否发展为HCV相关肝病，主要还是由机体免疫状况决定。虽然目前直接抗HCV治疗有较好疗效，但对于药物依赖的CHC患者而言，存在长期治疗依从性不足及再感染可能。因此针对该类患者可能需要探索更新更高效的治疗以及管理模式。阿片类药物滥用可通过诱导机体免疫调节，从而对HCV感染及病毒性肝炎的发生有重要作用，但对于药物滥用、宿主细胞及HCV感染之间具体作用机制尚不完全清楚。本文对阿片类药物滥用在HCV的感染及致病过程中可能的作用机制进行综述。

1 阿片类药物应用与机体免疫的关系

1.1 阿片类药物种类及依赖机制 阿片类药物因具有较好的镇静止痛效果，被广泛用于临床；但因其与其他毒品一样，长期滥用会导致依赖、成瘾而引起广泛关注。目前，阿片类物质可分四类，即内源性阿片肽、鸦片生物碱类（吗啡、可待因）、半合成阿片类（海洛因、羟考酮）、完全合成的类阿片类（哌替啶、美沙酮和丁丙诺啡等）。而注射吸毒以海洛因最为常见［3］。阿片类物质主要通过与阿片类受体结合从而发挥作用，其相关受体主要包括μ阿片受体、δ阿片受体、κ阿片受体和类阿片受体四种。一般情况下内源性阿片肽与这些受体作用可维持神经内分泌平衡［4］。当阿片类物质激活相关受体，尤其是分布在中枢神经系统中的阿片类受体的活化，不仅可发挥镇痛镇静作用，同时也会引发如呼吸抑制、药物依赖及停药戒断等，从而危害机体健康［5］。

物质依赖实质上是一种行为、认知和生理症状综合征，通常导致强迫性用药。阿片类药物与中枢阿片受体结合，尤其是μ阿片受体的激活，可导致伏隔核和基底外侧杏仁核等区域多巴胺能系统的活化，从而诱导奖赏刺激产生欣快感，形成药物依赖［6］。也有学者认为这种药物依赖的发生与药物诱导的神经可塑性相关［7］。对于阿片类药物依赖者而言，突然停药或减量会诱发恶心、呕吐、烦躁、焦虑、失眠、心率及血压升高等症状，即出现戒断综合征，其通常在依赖者停用阿片类药物8～16 h后开始出现，主要可能与蓝斑的过度活跃被抑制中断有关［8］，而这种戒断症状的出现，在一定程度上会促使患者再次用药，从而加剧药物依赖程度。

1.2 阿片类药物应用对机体免疫的影响 阿片类药物滥用对机体的危害是多方面的，其中就包括对免疫功能的损伤。目前普遍认为阿片类药物可通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致儿茶酚胺及类固醇类激素的释放来间接介导机体免疫抑制；此外，阿片类药物还可直接与免疫细胞上阿片类受体作用，直接导致免疫细胞功能障碍，从而对机体免疫发挥负调节作用［9］。

研究发现，长期应用吗啡可降低巨噬细胞吞噬作用，并且μ受体激活可导致巨噬细胞上的趋化因子受体磷酸化和脱敏，进而降低巨噬细胞的趋化作用；同时，吗啡还可通过抑制巨噬细胞上miRNA-873的表达以及Toll样受体9（TLR-9）来诱导巨噬细胞凋亡，导致机体免疫损伤［10］。此外，还有研究发现，吗啡可降低中性粒细胞杀菌和趋化能力，并通过阿片受体和TLR-4信号通路来抑制肥大细胞的激活［11］；而吗啡对于自然杀伤细胞功能的抑制还有待进一步研究。树突状细胞（DC）是介导先天免疫和适应性免疫的枢纽，对T细胞和B细胞活化有重要作用。阿片类药物可直接抑制DC细胞功能，影响T细胞分化，并产生抑制性细胞因子白细胞介素10（IL-10），从而导致免疫抑制［12］；作为适应性免疫的主要参与细胞，B细胞和T淋巴细胞都表达μ、δ和κ阿片受体，阿片类受体激活不仅可抑制T细胞增殖、降低其细胞毒性功能，还可使B细胞对有丝分裂反应减弱，调节抗体产生，从而对机体免疫发挥负调节作用［13］。

可见，阿片类药物对机体先天免疫及适应性免疫均有抑制作用，而机体免疫是抵抗病原入侵的有效防线，阿片类药物导致的免疫损伤不仅可促使机体对多种感染性疾病易感性增加，还可能参与了疾病的发展过程。

2 阿片类药物在HCV感染中的作用机制

在HCV感染过程中，机体可通过激活免疫反应来抑制病毒复制，与此同时也对病毒进行杀伤，其中产生的一系列炎症性因子可介导肝脏炎症的发生，而最终病毒能否清除主要取决于机体免疫情况。越来越多的研究发现，阿片类药物滥用导致的机体免疫损伤，在HCV病毒感染和致病过程中有重要作用。

2.1 阿片类药物对免疫细胞功能的调节 众所周知，在HCV感染过程中，T细胞介导的细胞免疫，尤其是病毒特异性CD8+T细胞和CD4+T细胞的功能及反应性是成功清除HCV的关键［14］。吗啡作为阿片类药物典型代表，也是海洛因及鸦片类毒品的的代表成分之一；有研究发现吗啡成瘾者摄入的吗啡可通过与受体结合使幼稚或活化的T细胞中环磷酸腺苷（cAMP）升高，通过上调cAMP早期抑制物并下调p-cAMP反应元件结合蛋白来灭活T淋巴细胞，导致HCV易感；还可通过抑制甘油二酯/蛋白激酶Ch/核转录因子-κB（NF-κB）信号通路来减少IL-2基因表达，降低IL-2和γ干扰素（IFN-γ）分泌［15-16］，导致抗HCV能力减弱，从而促进HCV感染的发生。此外，吗啡还可通过降低循环B淋巴细胞中主要组织相容性复合体Ⅱ的表达，来影响T细胞增殖，使CD4+T淋巴细胞数量显著减少［17］，这对HCV的感染也有促进作用。由此可见，阿片类药物可通过多种途径来抑制病毒特异性T细胞功能及增殖来促进HCV感染。

阿片类药物滥用还可通过对T淋巴细胞亚群分化的影响，诱导辅助性T细胞（Th）亚群失衡，从而促进HCV病毒感染的慢性化及疾病进展。LI等［18］发现，静脉吸毒的病毒性肝炎患者，Th1相关细胞因子明显减少，存在Th1/Th2失衡，并认为患者T淋巴细胞亚群功能紊乱可促进肝炎病毒入血，导致感染；而具体机制可能是吗啡通过阿片类受体μ依赖途径，促进蛋白激酶Cθ的S676和T538两位点磷酸化，以激活NF-κB信号通路，一方面诱导幼稚T细胞分化为Th2细胞，并促进IL-4、IL-10产生［19］；另一方面可通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B途径抑制信号转导及转录激活蛋白4、IFN-γ的表达来抑制Th1细胞分化，从而导致Th1/Th2失衡［20］，促进HCV感染的慢性化。

有研究发现，注射吸毒人群在感染HCV早期，血清IL-10高表达和IL-2、IFN-γ低表达者更容易发展为HCV慢性感染；并发现HCV病毒载量与IL-10水平呈正相关，而与IL-2和IFN-γ负相关［21］，由此可见，感染HCV的注射吸毒患者早期IL-10水平与感染的进展相关。与此同时，还有研究发现吗啡或其衍生物海洛因可降低单核细胞上miR-582-5p和miR-590-5p的表达，可通过促进IL-10分泌，减少炎症因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）产生，从而抑制单核细胞对HCV的应答，导致病毒感染持续慢性化进展［22］。在急性HCV感染的注射吸毒者队列研究中，发现调节性T细胞（Treg）和Th17细胞的功能也与感染慢性化进展相关［23］；有研究发现吗啡可通过TLR-2相关信号通路来抑制DC细胞产生IL-23，从而间接影响Th17细胞的功能［24］。由此可见，对于阿片类药物依赖的HCV感染者而言，免疫激活治疗可能有助于促进病毒清除，控制感染慢性进展。

2.2 阿片类药物对干扰素抗病毒作用、HCV复制的影响 CHC进展与HCV病毒复制活性直接相关。阿片类药物依赖可通过降低干扰素的抗病毒作用，来促进HCV病毒复制；还可通过调节微小RNA（miRNA）从表观遗传方面来促进病毒性肝炎的发生。

有研究发现，吗啡可直接通过抑制干扰素调节因子5（IRF-5）、干扰素调节因子7（IRF-7）以及p38表达来降低肝内IFN-α产生，增强HCV病毒RNA和相关蛋白质的表达，这与海洛因依赖及戒断的CHC患者病毒高水平复制及易感性升高有关［1］。同样，有学者发现甲基苯丙胺可抑制STAT1的活化来下调IRF5，从而抑制人肝细胞内IFN-α的表达，损害IFN-α介导抗HCV感染的先天免疫，促进肝炎病毒复制［25］。而YE等［26］发现，海洛因依赖的HCV感染者CD56+T细胞产生IFN-γ能力下降，并与HCV病毒载量增加有关，具体机制可能与海洛因上调STAT3活化蛋白抑制剂的表达有关；WANG等［27］通过体外实验发现，吗啡也可诱导细胞因子信号转导抑制蛋白和PIAS表达，来抑制干扰素和干扰素诱导基因的表达，从而破坏巨噬细胞内固有抗病毒机制，促进HCV感染、复制。干扰素的抗病毒作用在病毒性肝炎的治疗中占重要地位，但部分患者存在干扰素抵抗，导致治疗效果欠佳；有研究发现阿片类药物可影响重组IFN-α的抗HCV作用［1，25］，这或许与部分患者的干扰素抵抗相关，也在一定程度上促进了病毒性肝炎的发生。

此外，药物依赖还可从基因层面对HCV的感染和复制发挥作用。miRNA作为先天免疫系统重要组成部分，已被证实可参与宿主和病毒间相互作用。与无海洛因吸食的CHC患者相比，海洛因成瘾的HCV感染者病毒载量更高；并发现海洛因依赖可改变机体循环miRNA水平，导致miRNA-122、miRNA-141、miRNA-29表达升高，而miRNA-351表达降低［28］。这将从基因层面解释阿片类药物依赖者对抗HCV病毒的先天免疫受损机制。但目前阿片类药物对miRNA调节的具体机制还需进一步研究。

2.3 阿片类药物对肝损伤的影响 阿片类药物滥用除了对HCV病毒感染产生影响外，还可能通过促进肝损伤及肝纤维化进程来加速HCV相关肝病的进展。

有研究发现，吗啡不仅可以调节HCV诱导肝脏促炎因子的表达，还可通过刺激感染HCV的肝细胞产生更多的活性氧和一氧化氮等自由基，促进CHC患者肝损伤病理学改变［29］。MARKOWITZ等［30］也证实，海洛因注射吸毒的HCV感染者体内可溶性CD14和TNF-α水平升高，这些炎症性因子的产生可导致肝细胞损伤，在一定程度上可能与病毒性肝炎进展相关。此外，阿片类药物与受体结合通过激活蛋白激酶C/三磷酸肌醇信号通路，调节肝星状细胞增殖和Ⅰ型胶原合成，从而为胶原积累创造有利条件；同时阿片类物质还可刺激淋巴细胞产生促纤维化的转化生长因子β，可能加速HCV诱导的肝纤维化发生［31］。此外，阿片类药物依赖还可导致机体脂质及胆汁酸代谢紊乱，促进肝组织脂肪变性及纤维化改变；还可通过诱导便秘来促进肠道菌群移位、失调，这也间接促进HCV相关疾病的进展［32］。由此可见，对于阿片类药物依赖的慢性CHC患者，阿片类药物是促进起疾病进展的辅助因素。所以该类患者在抗病毒治疗同时，加强针对药物依赖的相关性治疗可能有助于提高抗病毒效果。

如上所述，阿片类药物滥用在HCV感染过程中有重要作用，其通过介导免疫作用不仅可增加机体对HCV的易感性，还可促进HCV的病毒复制、减弱干扰素抗病毒效果来促进HCV感染，从而导致慢性病毒性肝炎的发生；此外，还可加剧肝损伤及纤维化来促进CHC的疾病进展。但就目前而言，关于阿片类药物依赖者的HCV感染机制研究大部分都是体外研究，可能存在一定的局限性，尤其是在药物滥用与HCV发病的调节通路方面还有待进一步深入研究。未来更需要在临床环境中探讨阿片类药物对HCV病毒感染的影响，为彻底治愈CHC提供更多科学依据。