终板病变在椎间盘退变发生发展中作用的研究进展

刘放，孙琪，田发明，孙晓新

1 华北理工大学附属医院，河北唐山063000；2 河北医科大学研究生院；3 华北理工大学；4 华北理工大学附属医院

近年来，椎间盘退变（IDD）的发病率逐年升高。下腰痛（LBP）是IDD 的主要临床症状，可严重影响患者正常生活和工作，给患者带来巨大的经济和医疗负担［1］。IDD 的发病因素复杂多样。终板（EP）是椎间盘的重要组成部分，对椎间盘正常生理功能的维持和稳定脊柱中发挥重要作用［2］。EP 的转运功能损坏、营养供给障碍、Modic 改变等病理变化可导致IDD，维持终板结构和功能的完整性对IDD 的临床诊断和治疗有重要的指导意义。现就近年EP 在IDD发生、发展中的作用研究进展综述如下。

1 EP的生理功能

椎间盘由中央的髓核（NP）、外周的纤维环（AF）及覆盖两者上下的 EP 构成［3］。EP 是一种由骨终板（BEP）和软骨终板（CEP）组成的层状复合材料，主要成分是松质骨和透明软骨［4］。脊柱的毛细血管和神经通过椎体后皮质的基底椎孔和皮质壳中的小孔进入椎体。椎体内毛细血管和神经形成一个网络，然后分支并终止于CEP 附近。健康椎间盘内侧的AF、NP 没有神经支配，神经支配只涉及外侧AF 三层薄片和EP中央部分［6-7］损伤EP处百分之九十的神经是交感神经，可向交感神经统发送伤害性信息，从而导致患者出现类似于肠道结构的内脏疼痛。EP的生理功能主要有生物转运功能和生物力学功能。

1.1 生物转运功能 椎间盘是人体中最大的无血管结构组织，与邻近BEP 和外环血管网络进行营养物质交换至关重要。外环细胞主要通过环周途径获取营养，NP 细胞几乎完全依赖EP 附近椎体毛细血管床提供所需营养物质，这些毛细血管在CEP 处终止，并在CEP、BEP 之间盘绕形成毛细血管环，在椎间盘的营养中起着关键作用［8］。营养物质到达CEP后，葡萄糖、乳酸、硫酸盐和氧气等较小的溶质主要通过扩散到达椎间盘细胞，而较大溶质进入椎间盘则主要通过对流作用［9］。营养物质的运输还取决于许多其他因素，包括溶质的电荷、浓度梯度和组织渗透性。同时有研究表明在健康CEP 中，当CEP 处在较高的机械压力时，葡萄糖和乳酸的扩散率在NP附近的中心区域最高，在外周区域最低［10］。

1.2 生物力学功能 EP 作为椎间盘与椎体之间的硬/软组织界面，在椎间盘和椎体之间传递多个方向的应力和负荷，使椎体在合适范围内运动。高度水合的NP含有大量的蛋白聚糖聚合体，其硫酸化的糖胺聚糖带负电荷，当椎间盘负载时，产生了高的间质肿胀压力和渗透压。EP 将这些椎间盘内压力均匀地分布在相邻椎骨的表面上，并防止加压的NP膨胀到下面的骨小梁中［11］。厚度、孔隙率和曲率是决定EP 生物力学功能的重要因素。与体积大、厚而密实EP相比，薄的、多孔EP强度低［12］。

除了抵抗静水压力，EP 还经历了相当大的横向剪切力和拉伸应力。当NP 在轴向压力作用下横向膨胀时，NP与CEP的结构整合导致了该界面的横向剪切力。此外，由于椎体骨小梁可以弹性压缩，所以EP像鼓膜一样伸展［13］。

在外围，EP 对拉伸载荷的抵抗可能对预防椎间盘突出特别重要。内环的胶原纤维与CEP 的胶原纤维是连续的，两者之间连接的强度影响着破坏的位置和严重性。在较慢的加载速率下，椎间盘的增压会导致AF 局部拉伸和破坏。当椎间盘快速负载时，AF 纤维几乎没有时间伸展，导致包括在AF 和CEP 之间的交界处的移位，当两种组织之间的结构整合较差时，这可能会导致CEP 从下方骨中剥离或撕裂［14］。

2 EP病变在LDD发生发展中的作用

2.1 EP 物质转运功能破坏 EP 结构和组成的变化会阻碍营养物质进入椎间盘。随年龄增大，人体骨—软骨界面部分钙化，钙化带无法渗透营养物质，严重限制EP 的扩散功能［15］。以上变化可以解释解剖学上关于LDD与BEP微骨折及硬化等变化相关。

关于BEP 在椎间盘退变中的作用，有学者提出相反观点。BEP硬化并没有随患者年龄增大和LDD病情加重而增加。CEP改变可能导致CEP液体渗透性明显低于BEP，最终影响EP的综合渗透率［16］。

随着年龄增长，人体骨质退化，CEP组成发生变化，降低EP 的渗透性，限制营养物质的运输。有研究［17］证实，严重退化的人椎间盘中CEP 钙离子含量较高，激活的细胞外钙敏感受体增加了人CEP 细胞中Ca2+含量，抑制胶原蛋白和聚集蛋白聚糖的合成能力。Ca2+还增强了ADAMTS5 对聚集蛋白聚糖的裂解作用，说明CEP 细胞Ca2+水平升高可增加聚集蛋白聚糖酶活性，钙化的增加和蛋白聚糖含量的减少抑制了组织的水合作用，从而阻碍溶质的扩散，加重CEP的退化。。

不仅聚集蛋白聚糖的数量减少影响EP 的转运功能，其成分的变化也是很重要的影响因素。BISHOP等［18］研究发现，CEP 组织中硫酸角蛋白与硫酸软骨素比例随年龄增加而增加，硫酸角蛋白所带负电荷比硫酸软骨素少，导致患者体内亲水电荷减少，降低CEP 组织含水量。同时，组织水含量还取决于胶原纤维数量和完整性。有在椎间盘退变的早期阶段，CEP 组织中胶原蛋白含量随年龄增加而明显降低，进一步降低CEP 组织中水分含量［19］。亲水电荷减少及组织水分含量降低最终导致CEP 渗透率降低的。

溶质转运障碍导致的致氧和葡萄糖缺乏、乳酸等代谢废物累积，被认为是NP 变性的主要原因之一。葡萄糖转化为乳酸产生的能量为NP细胞供能，当葡萄糖浓度过低超过一定时间，NP细胞生存所需能量不足引起细胞的死亡。同时缺氧会加重乳酸的累积并加快合成的速度，引起组织内酸碱平衡失调，PH显著降低，造成细胞外基质合成和降解的不平衡从而引起NP细胞死亡［20］。

2.2 椎间盘营养来源受损 BEP 和下方小梁骨间的骨髓空间是椎间盘营养物质来源。营养来源破坏可能是LDD 的重要进展原因。供应腰椎的动脉发生粥样硬化和损害微循环的疾病都与椎间盘退变有关［21］。年龄越大，人体EP 血管分布也相应减少，椎体造血红色骨髓向黄色骨髓转化，从而降低椎间盘的毛细血管密度和血流。向恒河猴腰椎EP 软骨下骨内注射平阳霉素可导致椎间盘高度下降，基质分解代谢增加，这与人类椎间盘退变发生的特点相似［22］。研究［23］发现，钙离子通道阻滞剂能够能够增强椎间盘软骨EP 的血管化，而EP 血管接触比例增加可能对椎间盘的营养产生有益影响。

2.3 Modic 改变 终板Modic 改变（MCs）又称椎体EP 炎，指的是椎体EP 骨软骨炎。Modic 等根据矢状面T1 加权和T2 加权MR 图像的骨髓信号强度对EP的变化进行了分类。Ⅰ型改变（MCI）是指EP 病变伴活动性炎症和造血骨髓的纤维血管置换在T2 加权像上表现为高信号，在T1 加权像上表现为低信号；Ⅱ型改变（MCII）是指在T2 和T1 加权图像上，骨髓的脂肪样变性均表现出高信号；Ⅲ型改变是指在T2和T1加权图像上，软骨下骨硬化性病变均显示为低信号［24］。MCs 与相邻 EP 损伤高度相关。Kerttula等［25］研究发现，96%的MCI病例与邻近组织EP损伤有关。虽然Modic 改变确切的病因目前尚不清楚，但骨髓病变被认为是由邻近椎间盘扩散的炎症成分引起的，而且在EP 损伤的部位更加严重。EP 损伤损害健康椎间盘免疫功能，使椎间盘基质和椎体骨髓融合，这种融合被日常活动中椎间盘负载产生的静水压扩大，进一步加重椎间盘的损害。

NP 具有免疫原性，但不足以独立触发MCs，需要额外的炎症刺激。“MC Disc”可以提供这种刺激，从而导致免疫反应的放大，并最终使EP的破坏更加恶化［26］。从LBP 患者的MC 区穿刺活检的结果显示促破骨细胞生成，纤维化改变，骨髓生成异常。相关的纤维原性和促炎基因在MC 骨髓和邻近椎间盘之间的表达进一步支持了椎体和椎间盘之间的串扰是EP 骨髓病变发展过程中的一个病因。除邻近EP 损伤的骨髓中出现纤维组织外，破骨细胞活性和骨转换增加也可引发EP 进一步的侵蚀和恶化［27］。邻近EP 的骨髓发生变性可加速椎间盘退变，不稳定的MCI 与邻近椎间盘退变加速过程共存，引起椎间盘高度的降低、NP 信号强度的改变和骨EP 的变形撕裂。相比之下，没有MCI的椎间盘退化进展缓慢［25］。

除了EP骨髓病变的免疫因素，另一个可能的病因是椎间盘炎症，特别是感染痤疮丙酸杆菌。这种病菌被认为是从EP 损伤部位的血管进入椎间盘。一旦进入椎间盘，病菌发生增殖并诱导椎间盘退变，同时引起邻近骨髓中的纤维组织的出现，表现为MCI［28］。MCs与慢性LBP有着明显的联系，MCI腰痛的症状持续而且严重，这可能是因为邻近骨髓中含有大量的痛觉纤维，这些痛觉纤维可能被这些部位存在的炎症因子激活［29］。

2.4 EP损伤 EP的结构损伤在X线和磁共振等临床成像上表现为形态不规则，损伤的主要表现形式为骨折、糜烂、许莫氏结节、撕脱、钙化和边缘退变等。其中撕脱和边缘退变最常见，在最近的一项组织病理学研究中发现90%的撕脱被亚分类为潮线撕脱，这是一种EP 形态不规则的形式，表现为外环在潮线标记处与椎体分离［30］。

椎间盘信号强度减弱的多少、突出增大和高度降低程度与EP 损伤严重程度相一致。椎间盘退变的严重程度与EP 的损伤类型有关，例如EP 侵蚀引起的损伤最强，许莫氏结节引起的损伤最弱。不同类型的EP损伤和疼痛之间的关系也是如此，这些发现表明，不同类型的损伤有不同的病因和临床表现［31］。

EP 损伤在许多方面影响椎间盘的健康。局灶性损伤削弱EP，这增加了NP 可用空间的体积，降低了它的压力使椎间盘突出进入椎体［32］。从生物学上讲，减压被认为会阻碍基质稳态的维持，因为异常的压力会抑制椎间盘细胞的新陈代谢，加速基质的降解［33］。在猪模型体内实验中，EP 损伤引发了结构和生物退行性变化，包括NP 压力的降低，蛋白多糖含量的降低和 AF 分层的增加［34］。EP 损伤降低了的合成代谢基因的表达并提高分解代谢和促炎基因的表达。EP 损伤也会破坏溶质进入椎间盘的通路从而加重椎间盘的退变，对椎间盘组织进行增强MRI 检测发现，CEP 和BEP 破裂的椎间盘中营养物质的扩散是不均匀的，表明局灶性损伤可能导致营养物质分流到邻近EP 损伤的椎间盘区域，从而使距离EP损伤较远区域的营养供应减少［35］。

综上所述，EP 在机械应力、生物转运和营养供给方面都与椎间盘有着密不可分的联系，这些功能的损害与IDD 的发生发展有关。EP 转运功能和营养供给的破坏、Modic改变及EP损伤等病理改变，妨碍椎间盘的营养供应和应力分布从而导致相邻椎体和椎间盘的病理改变。研究EP 与椎间盘之间的关系对说明椎间盘源性的LBP 有着重要意义，同时为临床上IDD提供新的治疗方向和理论支持。